Síndrome de Prader-Willi — em que a terapia precoce com hormona do crescimento na infância melhora significativamente a composição corporal, as funções cognitivas e a qualidade de vida, mas apenas se o diagnóstico for feito antes do início da fase de apetite insaciável.
O sequenciamento do genoma completo deteta a deleção 15q11.2 (70 % dos casos de SPW), enquanto os testes específicos de metilação identificam todos os mecanismos moleculares — deleção paterna, disomia uniparental materna e defeitos nos centros de impressão genética.
Síndrome de Prader-Willi
A síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma doença neurodesenvolvimental complexa causada pela perda de expressão de genes herdados do pai na região de impressão genética 15q11.2-q13. Três mecanismos moleculares são responsáveis por praticamente todos os casos: deleção paterna de 15q11.2 (~70% — a mesma região cromossómica envolvida na síndrome de Angelman, mas no cromossoma paterno em vez do materno), disomia uniparental materna (UPD, ~25% — ambos os cromossomas 15 herdados da mãe) e defeitos no centro de impressão (~2-5%). A PWS afeta aproximadamente 1 em cada 15 000 a 30 000 nascimentos, sem predileção por sexo ou etnia.
A PWS apresenta um quadro clínico bifásico característico. Fase neonatal: hipotonia grave, sução deficiente e dificuldades de alimentação que exigem alimentação por sonda — paradoxalmente, estes bebés têm dificuldade em alimentar-se e apresentam atraso no crescimento. Fase infantil (normalmente com início entre os 2 e os 4 anos): desenvolve-se a hiperfagia característica (apetite insaciável), impulsionada por disfunção hipotalâmica, produzindo um comportamento incessante de procura de comida e, sem um controlo alimentar ambiental rigoroso, obesidade com risco de vida. Outras características incluem baixa estatura, hipogonadismo, deficiência intelectual (leve a moderada), anomalias comportamentais (acessos de raiva, compulsão por arrancar a pele, traços obsessivo-compulsivos) e distúrbios respiratórios do sono.
A terapia com hormona do crescimento (GH) está aprovada pela FDA para a síndrome de Prader-Willi (PWS) e transformou os resultados: a GH melhora o crescimento linear, a composição corporal (diminuindo a massa gorda e aumentando a massa magra), a capacidade de exercício, a densidade óssea e, possivelmente, a função cognitiva. O início precoce da terapia com GH — idealmente antes dos 2 anos de idade, sendo agora cada vez mais comum o início na infância, entre os 3 e os 6 meses — maximiza os benefícios. O pré-requisito fundamental é o diagnóstico precoce: um bebé com hipotonia inexplicável e dificuldades de alimentação deve ser submetido urgentemente a testes de metilação para PWS, para que a terapia com GH possa ser iniciada na janela de oportunidade ideal. O pitolisante (um antagonista do recetor H3 da histamina) está a ser estudado para a hiperfagia específica da PWS.
A síndrome de Prader-Willi (PWS) e a síndrome de Angelman envolvem a mesma região cromossómica 15q11.2, mas em cromossomas de origens parentais opostas — a deleção paterna causa a PWS, enquanto a deleção materna causa a síndrome de Angelman. Ambas as doenças são detetadas através da análise da metilação.
Todas as crianças com flacidez muscular e hipotonia neonatal de causa desconhecida devem ser submetidas a exames para detetar a síndrome de Prader-Willi — a análise de metilação é o teste de diagnóstico de referência. O diagnóstico precoce permite iniciar o tratamento com hormona do crescimento ainda na infância, o que altera a trajetória de crescimento.
O tratamento com hormona do crescimento iniciado na infância melhora significativamente os resultados — mas requer um diagnóstico molecular precoce, antes do início da hiperfagia
A terapia com GH iniciada antes dos 2 anos de idade — e, cada vez mais, nos primeiros 3 a 6 meses de vida — resulta numa composição corporal, num desenvolvimento motor e em resultados cognitivos substancialmente melhores, em comparação com o início tardio do tratamento. A história natural da SPW inclui uma transição perigosa da dificuldade de alimentação neonatal para a hiperfagia infantil; a terapia com GH durante este período melhora a massa magra e pode mitigar parcialmente a gravidade da hiperfagia posterior. Sem um diagnóstico molecular precoce, o período ideal para o início da terapia com GH é perdido — historicamente, muitos doentes com SPW só eram diagnosticados quando a obesidade e as características comportamentais se tornavam clinicamente evidentes a meio da infância.
O risco de recorrência depende inteiramente do mecanismo molecular — deleção paterna (< 1 %) vs. defeito de impressão genética (até 50 %)
A deleção paterna em 15q11.2 (70% dos casos de PWS) é quase sempre de novo, com um risco de recorrência < 1%. A UPD materna (25%) é também tipicamente de novo, com baixa recorrência. No entanto, defeitos no centro de impressão — particularmente deleções no centro de impressão — podem ser hereditários e acarretar um risco de recorrência de até 50%. Sem a caracterização molecular do mecanismo específico da SPW, não é possível fornecer aconselhamento genético preciso sobre a recorrência. O sequenciamento do genoma completo deteta deleções; a análise de metilação confirma a origem parental e identifica a UPD e defeitos de impressão.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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