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Relatório de condições · Metabolismo

Porfiria Aguda Intermitente

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes do gene HMBS que determinam a suscetibilidade à porfiria aguda intermitente, permitindo o rastreio de portadores e a evicção personalizada de fatores desencadeantes.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Um grupo de doenças genéticas raras resultantes de defeitos na síntese do heme, que provocam a acumulação de porfirinas e precursores e se manifestam através de sintomas neurológicos, psiquiátricos ou cutâneos.

A porfiria aguda intermitente (PAI) é uma doença autossómica dominante rara da biossíntese do heme, caracterizada por crises neuroviscerais agudas desencadeadas por determinados medicamentos, alterações hormonais, jejum, stress ou doença. A prevalência é de cerca de 1 em 75.000, embora a prevalência exata seja incerta devido ao subdiagnóstico. As crises agudas manifestam-se por dor abdominal intensa (frequentemente em cólica), náuseas, vómitos, obstipação, taquicardia, hipertensão e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo confusão, ansiedade, depressão e psicose. As crises podem evoluir para complicações graves, incluindo insuficiência respiratória por envolvimento neuromuscular. A penetrância é notavelmente baixa: apenas cerca de 0,5-1% dos portadores de variantes germinativas do HMBS desenvolvem crises clínicas; em famílias conhecidas com casos anteriores, observa-se uma penetrância de cerca de 20%. Uma vez iniciadas, as crises tendem a repetir-se, sendo o stress, o período menstrual, o jejum ou a medicação fatores desencadeantes de recorrências durante décadas. Muitos portadores nunca desenvolvem uma crise e permanecem assintomáticos. A doença tem sido descrita como «o pequeno imitador», porque a apresentação aguda pode simular um abdómen agudo, uma crise psiquiátrica, uma convulsão ou outras emergências médicas.

O gene HMBS codifica a hidroximetilbilano sintase (porfobilinogénio desaminase), a terceira enzima da via de biossíntese do heme. Esta enzima catalisa a condensação de quatro moléculas de porfobilinogénio (PBG) em hidroximetilbilano (HMB), um passo crítico na síntese do heme. As variantes do HMBS com perda de função causam uma redução da atividade enzimática, permitindo a acumulação de intermediários a montante da via (ácido δ-aminolevulínico, ALA, e porfobilinogénio, PBG), que são neurotóxicos. Níveis elevados de ALA e PBG na urina são diagnósticos de porfiria aguda. Foram identificadas mais de 400 variantes do HMBS, incluindo mutações sem sentido, de sentido trocado e de locais de splicing, que provocam graus variáveis de deficiência enzimática. Nos portadores assintomáticos (a maioria), os níveis enzimáticos são suficientes para evitar crises, a menos que sejam desencadeados por fatores que aumentem a necessidade de heme (por exemplo, medicamentos que induzem enzimas do citocromo P450, levando a um aumento da necessidade do cofator heme).

A identificação de uma variante patogénica do HMBS tem implicações importantes para o estilo de vida e a segurança na medicação. Os portadores confirmados de PAI devem evitar medicamentos «porfirinogénicos», incluindo barbitúricos (fenobarbital, pentobarbital), sulfonamidas, contracetivos orais (embora alguns subgrupos específicos de hormonas possam ser mais seguros), anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e muitos outros; listas completas de medicamentos são mantidas em porphyria.org e debrisoquine.org. Os portadores devem manter uma ingestão calórica adequada (o jejum é um fator desencadeante), gerir o stress e receber formação sobre o reconhecimento das crises. As crises agudas são tratadas com dextrose endovenosa ou hemina endovenosa (hematina), sendo esta última muito eficaz na redução da atividade da ALA sintase e na interrupção das crises. A givosirano (Givlaari), uma terapêutica de interferência por ARN dirigida à ALAS1 (a enzima limitante da síntese do heme), foi aprovada em 2019 e reduz a frequência anualizada de crises de 12,5 para 3,2 crises por ano em ensaios de fase 3, um grande avanço terapêutico. Nas mulheres, a gestão hormonal durante a gravidez e a menopausa exige um planeamento cuidadoso.

A condição que analisamos

A porfiria é um grupo de doenças em que substâncias designadas porfirinas se acumulam, afetando negativamente a pele ou o sistema nervoso. A maioria dos tipos é hereditária, mas a porfiria cutânea tardia pode também dever-se a um aumento de ferro no fígado, hepatite C, consumo de álcool ou VIH/SIDA.

O que muda com um diagnóstico

Prevenção de crises através da evicção de fatores desencadeantes, glicose endovenosa ou hemina durante as crises agudas, terapêutica por interferência de ARN (givosirano), aconselhamento genético

Genes analisados

Inclui 29 subtipos relacionados ↓
  • acquired porphyria
  • acute intermittent porphyria
  • autosomal erythropoietic protoporphyria
  • chester porphyria
  • CPOX-related hereditary coproporphyria
  • cutaneous porphyria
  • encephalopathy, porphyria-related
  • erythropoietic protoporphyria
  • erythropoietic uroporphyria associated with myeloid malignancy
  • familial porphyria cutanea tarda
  • harderoporphyria
  • hepatic cutaneous porphyria
  • hepatic porphyria
  • hepatoerythropoietic porphyria
  • hereditary coproporphyria
  • HMBS-related hepatic porphyria
  • inherited porphyria
  • leukoencephalopathy, porphyria-related
  • porphyria cutanea tarda
  • porphyria due to ALA dehydratase deficiency
  • porphyria, acute intermittent, nonerythroid variant
  • PPOX-related hepatic porphyria
  • protoporphyria, erythropoietic, 1
  • protoporphyria, erythropoietic, 2
  • sporadic porphyria cutanea tarda
  • UROD-related inherited porphyria
  • variegate porphyria
  • variegate porphyria, childhood-onset
  • X-linked erythropoietic protoporphyria
MONDO:0037939MedGen 1844832

Porquê a sequenciação do genoma completo

O diagnóstico da porfiria é difícil, uma vez que as crises agudas são raras e imprevisíveis. A maioria dos portadores do HMBS é assintomática e nunca é diagnosticada.

A maioria dos portadores de variantes do HMBS permanece assintomática e sem diagnóstico

Apenas cerca de 0,5-1% dos portadores de variantes germinativas do HMBS desenvolvem crises clínicas; em famílias com casos conhecidos, observa-se uma penetrância de cerca de 20%. Muitos painéis de porfirias centram-se nas variantes mais comuns e podem não detetar mutações raras do HMBS. O diagnóstico é normalmente feito através da medição do PBG e do ALA na urina durante ou imediatamente após uma crise aguda (os níveis normalizam entre crises, o que dificulta o diagnóstico retrospetivo). O teste de portador é útil para familiares pré-sintomáticos, mas não é de rotina. O sequenciamento do genoma completo capta todas as variantes do HMBS, permitindo um rastreio abrangente de portadores em famílias com PAI conhecida ou em indivíduos com crises neuroviscerais agudas inexplicadas.

O genótipo do HMBS permite a evicção de fatores desencadeantes e a prevenção de crises ao longo da vida

Os portadores confirmados de PAI devem evitar permanentemente os fármacos porfirinogénicos (barbitúricos, sulfonamidas, AINE, entre muitos outros), manter uma ingestão calórica adequada, gerir o stress e receber formação para reconhecer uma crise. Um diagnóstico genético permite o rastreio em cascata dos familiares de primeiro grau, identificando portadores que podem receber aconselhamento sobre fatores desencadeantes e evicção de medicamentos antes de ocorrer uma crise. Registado no processo clínico e comunicado ao doente, o genótipo do HMBS previne reações medicamentosas potencialmente fatais e orienta estratégias personalizadas de prevenção de crises. O givosirano (Givlaari), aprovado para a PAI, reduz a frequência anualizada de crises de 12,5 para 3,2 crises por ano e representa uma nova esperança para quem tem crises frequentes. A identificação precoce através do rastreio genético permite a prevenção em vez da gestão de situações de crise.

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