Doença de Pompe — uma doença progressiva de armazenamento de glicogénio nos músculos para a qual existe uma terapia de substituição enzimática eficaz; no entanto, o atraso médio de 7 anos no diagnóstico em adultos permite que se acumulem lesões irreversíveis nos músculos respiratórios e motores antes do início do tratamento.
O sequenciamento do genoma completo permite a leitura do gene GAA na sua totalidade, identificando todos os tipos de variantes, incluindo o alelo de pseudodeficência intrónica comum que interfere nos testes de rastreio de portadores e de recém-nascidos baseados em ensaios enzimáticos na doença de Pompe.
Doença de Pompe
A doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio tipo II, GSDII, deficiência de maltase ácida) é uma doença de armazenamento lisossomal autossómica recessiva causada por variantes patogénicas no gene GAA (alfa-glicosidase ácida), localizado no cromossoma 17q25.3. O GAA codifica a enzima responsável pela degradação lisossomal do glicogênio; a sua deficiência leva à acumulação progressiva de glicogênio nas células musculares, causando fraqueza muscular esquelética, insuficiência respiratória e comprometimento cardíaco. A doença de Pompe apresenta-se como um espectro clínico que varia desde a doença de Pompe de início infantil clássica (IOPD) — caracterizada por cardiomiopatia hipertrófica rapidamente progressiva, hipotonia profunda e insuficiência respiratória nos primeiros meses de vida — até à doença de Pompe de início tardio (LOPD), que se manifesta desde a primeira infância até à oitava década de vida com fraqueza muscular proximal progressiva e insuficiência respiratória sem envolvimento cardíaco.
A genética molecular da doença de Pompe é complexa. Foram documentadas mais de 900 variantes do GAA. A variante causadora da doença mais comum em indivíduos de ascendência europeia é a c.-32-13T>G (IVS1), uma variante de sítio de splicing com permeabilidade que permite a produção de aproximadamente 10-20% de ARNm GAA normal e está associada à doença de início tardio. A variante patogénica mais comum em doentes de ascendência africana é a p.Arg854X. Uma complexidade molecular crítica é o alelo de pseudodeficência de GAA (c.1726G>A; p.Gly576Ser e c.2065G>A; p.Glu689Lys, geralmente em cis formando o haplótipo c.[1726G>A;2065G>A]), que reduz a atividade enzimática do GAA em ensaios bioquímicos sem causar doença. Este alelo de pseudodeficência confunde os programas de rastreio neonatal e os ensaios de portadores, criando resultados falsos positivos que requerem confirmação molecular para serem resolvidos.
A alglucosidase alfa (Myozyme/Lumizyme) tem sido a terapia de substituição enzimática (TSE) de referência para a doença de Pompe desde 2006 e retarda substancialmente a progressão da doença, particularmente em doentes com LOPD tratados antes da perda muscular irreversível. Em 2022, a cipaglucosidase alfa (Pombiliti), combinada com miglustato (uma chaperona farmacológica), recebeu a aprovação da FDA, demonstrando superioridade em relação à alglucosidase alfa padrão na LOPD no ensaio PROPEL. As abordagens de terapia genética que utilizam vetores AAV encontram-se em ensaios clínicos. A janela de benefício máximo do tratamento na LOPD situa-se na fase inicial do curso da doença — antes do desenvolvimento de fibrose muscular diafragmática e dos músculos da cintura — tornando o diagnóstico molecular precoce fundamental.
A doença de Pompe infantil clássica e a doença de Pompe de início tardio apresentam fenótipos distintos. A variante IVS1 (c.-32-13T>G) permite alguma expressão residual do GAA e está fortemente associada à doença de início tardio. Os heterozigotos compostos para IVS1, juntamente com um alelo nulo, apresentam quadros clínicos variáveis, mas tipicamente de início tardio.
O alelo de pseudodeficiencia do GAA provoca resultados falsos positivos em ensaios enzimáticos e rastreios neonatais. Apenas a genotipagem molecular permite distinguir a doença de Pompe verdadeira da pseudodeficiencia — e o genótipo completo do GAA determina qual o protocolo de terapia de reposição enzimática (TER) mais adequado.
Os alelos de pseudodeficiencia causam resultados falso-positivos no rastreio da doença de Pompe, que só podem ser esclarecidos através de testes moleculares
Os programas de rastreio neonatal que detetam baixa atividade da enzima alfa-glicosidase ácida (GAA) em amostras de sangue seco geram resultados falsos positivos em bebés portadores de um ou dois alelos de pseudodeficiencia em GAA — alelos que reduzem a atividade enzimática no ensaio sem causar doença. O alelo de pseudodeficência (c.[1726G>A;2065G>A]) está presente em aproximadamente 3-4% da população geral e é particularmente comum em grupos de ascendência asiática. Distinguir um recém-nascido com doença de Pompe verdadeira de um recém-nascido positivo para pseudodeficência requer genotipagem molecular da GAA. O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes do GAA, incluindo o haplótipo de pseudodeficiência, resolvendo resultados ambíguos do rastreio neonatal e evitando tanto o tratamento excessivo de portadores de pseudodeficiência como o tratamento insuficiente de casos de doença de Pompe verdadeira.
A combinação de cipaglucosidase alfa + miglustat apresenta características de resposta específicas para cada variante
A cipaglucosidase alfa (Pombiliti) é uma GAA recombinante de última geração com uma absorção mediada pelo recetor de manose-6-fosfato melhorada e uma distribuição muscular superior em comparação com a alglucosidase alfa padrão. A coadministração de miglustat estabiliza a enzima durante o trânsito sanguíneo. Os dados do ensaio clínico PROPEL demonstraram superioridade geral em relação à TER padrão, com o maior benefício em doentes que não tinham recebido TER anteriormente e naqueles com títulos mais elevados de anticorpos anti-fármaco. O genótipo da GAA — em particular, se um doente apresenta produção residual de ARNm da GAA (como heterozigotos compostos IVS1/nulos) — influencia o risco de desenvolvimento de anticorpos anti-fármaco, o que é um determinante-chave da resposta à TER. A caracterização completa da GAA fornece informações para esta previsão do risco de resposta imunitária.
Todo o seu ADN (não apenas uma parte)
Os testes genéticos tradicionais analisam conjuntos restritos de genes, deixando de fora a maior parte do seu genoma. Nós sequenciamos o seu genoma completo — todos os genes e todas as regiões entre os genes.
Informações detalhadas e relatórios especializados
Fácil de ler e com respostas que você e o seu médico podem pôr em prática. Não é um documento complexo de interpretar — mais de 200 relatórios clínicos, organizados por categoria.
O seu teste ganha mais valor a cada ano que passa
O seu ADN não muda, mas a ciência genómica está a evoluir rapidamente. Todos os meses, são descobertas novas associações entre variantes e doenças. Validamos estas descobertas e atualizamos os seus relatórios automaticamente. O seu teste ganha mais valor a cada ano que passa.
Os resultados que os médicos obtêm nos seus casos mais difíceis.
Quarenta anos de incerteza. Um teste.
Um doente passou décadas no sistema de saúde do Reino Unido sem um diagnóstico. Os dados da Dante, aceites pelas equipas clínicas do NHS no Queen Elizabeth University Hospital de Glasgow, identificaram a síndrome de Noonan e uma variante do gene RUNX1 associada à leucemia que não tinha sido detetada. Após 40 anos, finalmente obtiveram uma resposta.
Uma leitura completa proporciona uma visão completa.
Um doente procurou a Dante para investigar um caso de paralisia periódica. A análise do genoma completo identificou uma anomalia cardíaca hereditária associada — a síndrome de Brugada — que o seu médico confirmou através de um ECG. O resultado também explicou o historial cardíaco não esclarecido de um membro da família. Um único teste. Todas as respostas nele.
Sequenciado em 2019. Os dados foram analisados em 2021.
Jennifer sequenciou o seu genoma com a Dante dois anos antes do diagnóstico de cancro da mama. Quando o tratamento teve início, os dados farmacogenómicos da Dante revelaram que a quimioterapia que lhe tinha sido prescrita causaria efeitos adversos graves. O seu médico escolheu uma alternativa — e ela iniciou um tratamento eficaz desde o primeiro dia.
Todas as questões genéticas merecem uma resposta completa.
Quer esteja à procura de respostas hoje ou a proteger a sua saúde para o futuro, uma leitura completa do seu genoma é o único ponto de partida.
É uma característica da tua família. Agora podes saber se está nos teus genes.
O seu genoma contém variantes hereditárias associadas a doenças como as cardíacas, o cancro e as neurológicas. Analisamos todas elas — com a profundidade clínica necessária para dar sentido aos resultados.
Saiba mais →Quando os exames laboratoriais tradicionais indicam que está tudo bem. E você sabe que não está.
Os testes de diagnóstico convencionais procuram um conjunto pré-definido de respostas. Nós sequenciamos todo o seu ADN — incluindo partes que nenhum teste foi concebido para analisar. Se a resposta estiver no seu genoma, nós ajudá-lo-emos a encontrá-la.
Saiba mais →O seu diagnóstico pode estar correto. O seu plano de tratamento pode estar incompleto.
Os seus genes determinam quais os tratamentos com maior probabilidade de resultar — e quais os que não resultam. Nós fornecemos ao seu médico as ferramentas e os conhecimentos necessários para orientar o seu plano de tratamento.
Saiba mais →Queres saber antes que algo te obrigue a perguntar.
Há quem não espere por um diagnóstico ou por um historial familiar para agir. O sequenciamento do genoma completo oferece-lhe um panorama genético completo já — para que você e o seu médico possam tomar decisões informadas antes que a situação se torne urgente.
Saiba mais →Já fizeste um teste de ADN. Eis o que ele não te conseguiu revelar.
A maioria dos testes de ADN para o público em geral analisa menos de 0,1% do seu genoma. Nós analisamos a totalidade.
Saiba mais →Resultados de nível clínico. Escolhido por particulares e recomendado por médicos para os seus casos mais complexos.
O Dante Genome Test ajudou os especialistas de um hospital de cuidados agudos do Reino Unido a identificar a síndrome de Noonan e uma variante genética rara associada à leucemia que não tinha sido detetada. Esse resultado alterou o tratamento médico do doente.
Certificado por e publicado em
Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a doença de Pompe e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
- Relatórios genómicos personalizados para os seus membros
- Descontos para grupos e pacotes personalizados
- Qualquer país — incluindo grupos virtuais
- Doenças raras e comuns abrangidas
Mensagem recebida.
Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
Um teste.
Uma vida inteira de respostas.
Um kit, enviado para sua casa. O seu genoma completo sequenciado de acordo com os padrões clínicos utilizados para decisões de diagnóstico. Mais de 200 relatórios prontos para consulta médica, entregues no seu Genome Manager em 6 a 8 semanas — permanentes e atualizados à medida que a ciência avança.
Envio em 48 horas · Resultados em 6 a 8 semanas
