Doença renal policística — a doença genética potencialmente fatal mais comum, que afeta 1 em cada 400 a 1 000 pessoas, em que o genótipo específico PKD1 ou PKD2 permite prever o prazo até à insuficiência renal com uma precisão de décadas e determina a elegibilidade para o tratamento com tolvaptan.
O sequenciamento do genoma completo permite determinar a sequência completa do gene PKD1 — incluindo um mapeamento preciso dos seus seis pseudogenes, que dificultam o sequenciamento padrão — e do PKD2, fornecendo o genótipo que permite prever a evolução da insuficiência renal terminal e a resposta ao tratamento.
Doença renal policística
A doença renal policística autossómica dominante (ADPKD) é a doença renal hereditária mais comum e uma das condições genéticas potencialmente fatais mais frequentes, afetando aproximadamente 1 em cada 400 a 1 000 pessoas — estimando-se que 12,5 milhões de indivíduos em todo o mundo. A ADPKD é causada por variantes patogénicas nos genes PKD1 (~78% dos casos, cromossoma 16p13.3) ou PKD2 (~15%, cromossoma 4q22.1), que codificam a policistina-1 e a policistina-2, respetivamente. Estas proteínas formam um complexo de canais permeáveis ao cálcio que deteta o fluxo de fluidos no cílio primário das células epiteliais renais. O desenvolvimento progressivo de quistos renais bilaterais conduz a um aumento maciço do tamanho dos rins e, eventualmente, à doença renal em fase terminal.
A ADPKD provoca o crescimento progressivo de quistos renais bilaterais ao longo de décadas, causando dor no flanco, hematúria, hipertensão, infeções do trato urinário e nefrolitíase. Os quistos hepáticos desenvolvem-se em aproximadamente 80% dos doentes e são normalmente assintomáticos, mas podem causar hepatomegalia grave em algumas mulheres. Os aneurismas intracranianos ocorrem em aproximadamente 8% dos doentes com ADPKD (contra 2-3% na população geral) — a ruptura causa hemorragia subaracnoidiana com elevada mortalidade. O prolapso da válvula mitral, os divertículos colónicos e as hérnias inguinais são características associadas. A idade média de IRT é de aproximadamente 54 anos para a PKD1 e 74 anos para a PKD2 — uma diferença de 20 anos determinada inteiramente pelo genótipo.
O tolvaptan (Jynarque), um antagonista do recetor V2 da vasopressina, foi aprovado pela FDA em 2018 para o tratamento da PKD auto-hereditária (ADPKD) em adultos com risco de progressão rápida. O tolvaptan reduz a taxa de crescimento do volume renal total e retarda o declínio da TFGe, adiando a insuficiência renal terminal (IRT). A bula da FDA destina-se especificamente à ADPKD de progressão rápida — tipicamente variantes truncadas do gene PKD1, que provocam a progressão mais rápida. A classificação de imagem da Mayo (htTKV), combinada com o genótipo molecular, proporciona a estratificação de risco mais precisa para as decisões de tratamento com tolvaptan. Além disso, recomenda-se o rastreio de aneurismas intracranianos (MRA cerebral) para doentes com ADPKD com história familiar de aneurisma ou hemorragia subaracnóide.
As variantes truncadas do PKD1 (deslocamento do quadro de leitura, sem sentido, que perturbam o splicing) provocam a insuficiência renal terminal cerca de 12 anos mais cedo do que as variantes não truncadas (missenso) do PKD1. O tipo específico de variante permite afinar o prognóstico para além da simples distinção entre PKD1 e PKD2.
O PKD1 possui 6 pseudogenes altamente homólogos no mesmo cromossoma, o que dificulta o sequenciamento padrão. O sequenciamento do genoma completo, baseado em leituras longas, mapeia a região dos pseudogenes para identificar as variantes patogénicas reais do PKD1.
A diferença entre PKD1 e PKD2 determina uma diferença de 20 anos no início da insuficiência renal terminal — o genótipo é o indicador mais forte do prognóstico renal
A idade média de início da IRT é de aproximadamente 54 anos para as variantes patogénicas do PKD1 e de aproximadamente 74 anos para as variantes patogénicas do PKD2 — tornando o genótipo molecular o único e mais forte fator preditivo do prognóstico renal na PKDA, superior ao volume renal basal, à idade ou à inclinação da eGFR, considerados isoladamente. Além disso, as variantes truncantes do PKD1 causam ESRD aproximadamente 12 anos mais cedo do que as variantes não truncantes do PKD1, o que permite um refinamento adicional do prognóstico. Esta informação afeta diretamente a tomada de decisões clínicas: o momento de início do tratamento com tolvaptan, as metas de pressão arterial, as discussões sobre planeamento familiar e o momento do transplante renal de dador vivo dependem todos do prazo previsto para a ESRD.
A elegibilidade para o tolvaptan requer uma avaliação da progressão rápida — o genótipo é um componente essencial do modelo de risco
A bula da FDA para o tolvaptan (Jynarque) destina-se a doentes com ADPKD em risco de progressão rápida. O escore PROPKD, que integra o genótipo molecular (variante truncante do PKD1 = pontuação mais elevada) juntamente com variáveis clínicas (sexo, início da hipertensão, eventos urológicos), prevê a progressão rápida com precisão comprovada. Os doentes com uma pontuação PROPKD baixa (tipicamente variantes não truncantes de PKD2 ou PKD1) podem não ser candidatos ao tolvaptan — evitando os efeitos secundários significativos do medicamento (poliúria, polidipsia, monitorização da hepatotoxicidade) em doentes com poucas probabilidades de beneficiar do tratamento. O sequenciamento do genoma completo fornece os dados moleculares para este modelo de estratificação de risco.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a doença renal policística e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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