Farmacogenómica — as suas variantes genéticas do CYP450 e de outros genes envolvidos no metabolismo dos medicamentos determinam a forma como o seu organismo processa os medicamentos. Conhecer o seu perfil farmacogenómico ajuda o seu médico a escolher o medicamento e a dose adequados desde o início.
O sequenciamento do genoma completo identifica o seu fenótipo de metabolizador do CYP450, permitindo aos médicos selecionar e dosar medicamentos que atuem de forma segura e eficaz de acordo com a sua composição genética específica.
Farmacogenómica — Resposta aos medicamentos
A família de enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450 é responsável pela metabolização de mais de 75% de todos os medicamentos aprovados. Três genes — CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 — são particularmente importantes: o CYP3A4 metaboliza aproximadamente 50% de todos os medicamentos no mercado, enquanto o CYP2D6 e o CYP2C19, em conjunto, metabolizam outros ~40%. Estas enzimas catalisam reações de oxidação que ativam ou inativam os medicamentos para excreção. A variação genética nestes genes cria quatro fenótipos de metabolizadores: metabolizadores fracos (PM) com atividade enzimática muito baixa, metabolizadores intermédios (IM) com atividade reduzida, metabolizadores normais/extensivos (NM/EM, o tipo selvagem) e metabolizadores ultrarrápidos (UM) com atividade enzimática aumentada devido à duplicação de genes ou outras variantes estruturais.
O CYP2D6 tem 962 variantes identificadas e catalogadas na base de dados PharmGKB, com variações estruturais complexas, incluindo deleções genéticas (que produzem o fenótipo PM), duplicações e multiduplicações (que produzem o fenótipo UM) e genes híbridos (que produzem função variável). O CYP2C19 tem 753 variantes, que afetam predominantemente o splicing, a tradução e as substituições de aminoácidos. O CYP3A4 tem 609 variantes conhecidas. As variantes com perda de função produzem fenótipos de baixa atividade; as duplicações genéticas produzem metabolizadores ultrarrápidos. Os fenótipos dos metabolizadores têm consequências clínicas profundas: os metabolizadores fracos podem acumular níveis tóxicos de fármaco com doses padrão, enquanto os metabolizadores ultrarrápidos podem atingir concentrações subterapêuticas.
O fenótipo metabólico determina a dosagem segura e eficaz de medicamentos em dezenas de classes farmacológicas. A codeína, um pró-fármaco ativado pelo CYP2D6, não proporciona analgesia em metabolizadores lentos — estes não conseguem converter a codeína no seu metabolito ativo, a morfina. Os antidepressivos tricíclicos e os antipsicóticos acumulam-se até níveis tóxicos nos metabolizadores lentos do CYP2D6. Os metabolizadores fracos do CYP2C19 não conseguem ativar adequadamente o clopidogrel (Plavix), reduzindo o seu efeito antiplaquetário e aumentando o risco de trombose do stent. O Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica (CPIC) publica recomendações de dosagem revistas por pares para mais de 300 pares de fármacos-genes, orientando os profissionais de saúde na otimização da seleção e dosagem de medicamentos.
Os painéis padrão analisam 10 a 30 «alelos em estrela» por gene. Estes não detectam variantes novas e raras, especialmente em populações sub-representadas.
Os painéis padrão não detectam variantes raras e variações estruturais
Os painéis farmacogenómicos padrão testam apenas 10 a 30 «alelos-estrela» (haplótipos) por gene — combinações pré-definidas de variantes comuns. Esta abordagem identifica as variantes mais comuns na maioria das populações, mas não deteta variantes novas ou raras, especialmente em populações sub-representadas. O CYP2D6 apresenta desafios específicos: a variação do número de cópias (CNVs — deleções e duplicações) não pode ser detetada de forma fiável apenas através do sequenciamento padrão; são necessários métodos especializados de deteção do número de cópias. Um doente pode ser portador de variantes novas e raras não representadas num painel padrão, o que leva a uma previsão incorreta do fenótipo de metabolizador. O sequenciamento do genoma completo com análise do número de cópias proporciona uma deteção abrangente de variantes, permitindo o cálculo do fenótipo a partir de todas as variantes detetadas, em vez de apenas dos haplótipos pré-definidos.
As doses dos seus medicamentos devem corresponder ao seu perfil genético de metabolismo
Fenótipo de metabolizador lento do CYP2D6: a codeína não proporciona alívio da dor; o tramadol é ineficaz; alguns antipsicóticos e antidepressivos acumulam-se até níveis tóxicos, exigindo a redução da dose. Metabolizadores deficientes do CYP2C19: a ativação do clopidogrel (Plavix) é prejudicada, reduzindo o efeito antiplaquetário e aumentando o risco de trombose do stent após a ICP; são preferíveis inibidores alternativos do P2Y12 (prasugrel, ticagrelor). Os metabolizadores ultrarrápidos do CYP3A4 podem necessitar de doses mais elevadas de muitos substratos. Os resultados do fenótipo, documentados no registo médico e integrados nos registos de saúde eletrónicos, orientam a prescrição futura, prevenindo erros de dosagem que causam falha terapêutica ou toxicidade com risco de vida.
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Os testes genéticos tradicionais analisam conjuntos restritos de genes, deixando de fora a maior parte do seu genoma. Nós sequenciamos o seu genoma completo — todos os genes e todas as regiões entre os genes.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — nas áreas da farmacogenómica — resposta aos medicamentos e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Mensagem recebida.
Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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