Síndrome de Peutz-Jeghers — uma síndrome de hamartomas hereditária que acarreta um risco cumulativo de cancro superior a 85 % em seis sistemas orgânicos, com protocolos de vigilância que devem ser iniciados na infância.
O STK11 consta da lista de resultados secundários da ACMG SF v3.2. O sequenciamento do genoma completo permite uma caracterização completa do STK11, incluindo as grandes deleções genómicas que representam aproximadamente 30% dos casos de PJS e que não são detetadas de forma fiável pelos painéis de sequenciamento padrão.
Síndrome de Peutz-Jeghers
A síndrome de Peutz-Jeghers (PJS) é uma síndrome hereditária autossómica dominante caracterizada por polipose gastrointestinal e predisposição ao cancro, causada por variantes patogénicas da linha germinativa no gene STK11 (serina/treonina quinase 11, também conhecido como LKB1) no cromossoma 19p13.3. O STK11 codifica uma quinase supressora de tumores que ativa a AMPK e regula a polaridade celular e o metabolismo energético. A PJS caracteriza-se pelo desenvolvimento de pólipos hamartomatosos característicos ao longo do trato gastrointestinal (principalmente no intestino delgado), pigmentação mucocutânea distintiva (manchas de melanina nos lábios, na mucosa oral, nos dedos e na região perianal) e riscos de cancro drasticamente elevados em vários órgãos. A PJS tem uma prevalência de aproximadamente 1 em 50 000-200 000.
O risco cumulativo de cancro ao longo da vida na síndrome de Polyposis familial (PJS) é extraordinariamente elevado — estimado em mais de 85% até aos 70 anos para qualquer tipo de cancro. Os riscos individuais de cancro ao longo da vida incluem: cancros gastrointestinais (intestino delgado ~13%, colorretal ~40%, gástrico ~29%), cancro do pâncreas (~36%), cancro da mama (~54% nas mulheres), cancros ginecológicos (adenocarcinoma do colo do útero ~10%, do útero ~9%, tumor do cordão sexual do ovário com túbulos anulares ~21%) e cancro do pulmão (~15%). A vigilância deve começar na infância e abranger vários sistemas orgânicos simultaneamente. Os pólipos do intestino delgado causam intussuscepção recorrente na infância, exigindo frequentemente cirurgia de emergência — evitável com vigilância regular do intestino delgado e polipectomia profilática quando são identificados pólipos de grandes dimensões.
Aproximadamente 94-96% dos casos de PJS que cumprem os critérios de diagnóstico sindrómico apresentam uma variante patogénica identificável no gene STK11. As grandes deleções ou duplicações detetáveis por MLPA ou análise de variações no número de cópias representam aproximadamente 30% das variantes patogénicas do STK11 — estas não são detetadas pelos painéis padrão que se limitam ao sequenciamento de exões. Os restantes ~4-6% dos casos clínicos de PJS sem variantes STK11 detetáveis podem representar mosaicismo somático, variantes intrónicas profundas ou heterogeneidade genética. O STK11 está incluído na lista de resultados secundários da ACMG SF v3.2, refletindo a disponibilidade de intervenções de vigilância eficazes que reduzem substancialmente a mortalidade por cancro em portadores confirmados.
30 % das variantes patogénicas do STK11 são deleções extensas que não são detetadas pelos painéis de sequenciação padrão. Numa síndrome em que a vigilância oncológica deve começar na infância, um diagnóstico não feito tem consequências para toda a vida.
Uma em cada três variantes do gene STK11 causadoras de PJS consiste em deleções — os painéis de sequenciação padrão não as detectam
Aproximadamente 30% das variantes patogénicas confirmadas do STK11 são grandes deleções genómicas que abrangem um ou mais exões. Os painéis padrão de sequenciação de última geração que sequenciam os exões codificantes do STK11 não detectam de forma fiável grandes deleções sem uma análise específica das variantes do número de cópias. Várias famílias com PJS publicadas, com fenótipo clínico completo — pigmentação mucocutânea, pólipos hamartomatosos múltiplos e história familiar característica — revelaram deleções no STK11 que antecederam os resultados negativos do painel em meses ou anos. Numa síndrome em que a vigilância pediátrica do intestino delgado começa aos 8 anos (recomendação da NCCN) e a vigilância pancreática aos 35 anos, um atraso no diagnóstico dessa magnitude tem consequências diretas na prevenção do cancro.
A vigilância PJS abrange simultaneamente seis tipos diferentes de cancro — sendo necessário um único diagnóstico definitivo para dar início ao protocolo completo
O diagnóstico molecular da STK11 desencadeia um protocolo de vigilância multiorgânica que difere substancialmente das recomendações padrão para o rastreio do cancro. As diretrizes da NCCN PJS recomendam: endoscopia superior e colonoscopia a partir dos 8-10 anos; endoscopia do intestino delgado/endoscopia capsular a partir dos 8-10 anos; ressonância magnética mamária anual a partir dos 25 anos, com mamografia a partir dos 30; ecografia pélvica anual ou avaliação endometrial a partir dos 18 anos; vigilância pancreática a partir dos 35 anos (ecografia endoscópica/ressonância magnética); e exame testicular nos homens desde o nascimento (risco SCTAT). Nenhum programa padrão de rastreio do cancro abrange todos estes exames — um diagnóstico molecular confirmado de PJS é o pré-requisito para iniciar o protocolo abrangente que torna a vigilância significativa.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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