Síndrome de Pendred — a causa sindrómica mais comum de perda auditiva hereditária, em que o genótipo do gene SLC26A4 determina se a perda auditiva será progressiva e se é necessário monitorizar a tiróide.
O sequenciamento do genoma completo analisa o gene SLC26A4 na sua totalidade — incluindo variantes intrónicas profundas que recentemente se revelaram patogénicas —, proporcionando o diagnóstico molecular que distingue a síndrome de Pendred da DFNB4 não sindrómica e orienta a indicação para implante coclear.
Síndrome de Pendred
A síndrome de Pendred é uma doença autossómica recessiva causada por variantes patogénicas bialélicas no gene SLC26A4 (cromossoma 7q22.3), que codifica a pendrina — um transportador de aniões expresso no ouvido interno, na tiróide e nos rins. No ouvido interno, a pendrina é fundamental para a homeostase do fluido endolinfático; a sua deficiência causa o alargamento do aqueduto vestibular (EVA) e anomalias cocleares (partição incompleta tipo II/malformação de Mondini). As variantes patogénicas do SLC26A4 são a causa mais comum de perda auditiva hereditária sindrómica em todo o mundo e representam aproximadamente 5-10% de toda a perda auditiva neurossensorial hereditária.
A perda auditiva na síndrome de Pendred é tipicamente congénita ou de início precoce, bilateral, neurossensorial e, frequentemente, progressiva — são características as flutuações na perda auditiva desencadeadas por traumatismos cranianos ligeiros ou barotrauma, devido ao aumento do aqueduto vestibular. A componente tireoidiana consiste num bócio eutiroidiano ou hipotiroidiano subclínico que surge tipicamente no final da infância ou na adolescência. Muitos doentes nunca desenvolvem um bócio clinicamente evidente, o que leva a um subdiagnóstico — são classificados como portadores de «perda auditiva não sindrómica com EVA» (DFNB4) em vez de síndrome de Pendred. A distinção é molecular: ambas as condições são causadas por variantes do SLC26A4.
O implante coclear é altamente eficaz na perda auditiva associada à síndrome de Pendred/DFNB4, com excelentes resultados na perceção da fala na maioria dos doentes — frequentemente superiores aos resultados do implante coclear em outras causas de surdez. No entanto, a anatomia do aqueduto vestibular dilatado implica considerações cirúrgicas (risco de jato perilinfático durante a cochleostomia) e requer cirurgiões experientes em implantes cocleares. A confirmação molecular das variantes do SLC26A4 permite a monitorização proativa da tiróide (TSH anual, ecografia da tiróide), o planeamento cirúrgico adequado do implante coclear e o aconselhamento sobre a natureza progressiva da perda auditiva e a prevenção de traumatismos cranianos.
Qualquer criança com aqueduto vestibular alargado (EVA) na TC ou RM do osso temporal deve ser submetida a testes moleculares do gene SLC26A4 — o EVA está presente em praticamente 100% dos doentes com mutação bialélica no gene SLC26A4 e constitui o achado radiológico mais consistente.
O SLC26A4 é a causa mais comum de perda auditiva neurossensorial associada ao alargamento do aqueduto vestibular. As variantes intrónicas profundas do SLC26A4 são agora reconhecidas como patogénicas — e não são detetadas pelos painéis de sequenciação que abrangem apenas os exões.
As variantes intrónicas profundas do SLC26A4 resolvem o problema do «segundo alelo em falta» em doentes com EVA
Muitos doentes com aqueduto vestibular dilatado e perda auditiva apresentam apenas uma variante codificante identificável no gene SLC26A4 no sequenciamento padrão de exões — o problema do «segundo alelo em falta». Investigação recente identificou variantes intrónicas profundas do SLC26A4 que criam locais de splicing anormais, sendo responsáveis por uma proporção substancial destes casos anteriormente não resolvidos. Estas variantes intrónicas são invisíveis aos painéis de sequenciação de exões, mas são detetadas diretamente pela sequenciação do genoma completo, que avalia o locus SLC26A4 completo, incluindo todos os intrões.
A perda auditiva progressiva na síndrome de Pendred requer um tratamento diferente do da surdez congénita estável
A perda auditiva em doentes com SLC26A4 caracteriza-se por flutuações e progressão — episódios de declínio auditivo súbito podem ser desencadeados por traumatismos cranianos, mudanças de altitude ou mesmo por um esforço físico ligeiro. Os pais de uma criança com perda auditiva confirmada pelo gene SLC26A4 necessitam de aconselhamento específico: devem evitar desportos de contacto e atividades com risco de traumatismo craniano, procurar avaliação audiológica imediata após qualquer lesão na cabeça e estar cientes de que os aparelhos auditivos podem tornar-se insuficientes ao longo do tempo, com eventual necessidade de implante coclear. Esta trajetória progressiva difere da surdez congénita estável causada por variantes do gene GJB2 e requer um planeamento de gestão longitudinal diferente.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a síndrome de Pendred e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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