Risco de doença de Parkinson — variantes nos genes LRRK2, GBA e outros influenciam a suscetibilidade e a resposta ao tratamento. A identificação genética abre caminho para terapias direcionadas e ensaios clínicos.
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes monogénicas da doença de Parkinson e fatores de risco poligénicos, permitindo-lhe aceder a ensaios de medicina de precisão e a terapias direcionadas que não existiam há uma geração.
Risco de doença de Parkinson
A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando 1–2% da população com mais de 65 anos e aproximadamente 4% da população com mais de 85 anos. Caracteriza-se por sintomas motores progressivos (tremores, rigidez, bradicinesia), alterações cognitivas e quadros psiquiátricos. Aproximadamente 5–10% dos casos de DP têm uma base claramente monogénica — causada por variantes patogénicas em genes únicos com elevada penetração. As variantes de ganho de função do LRRK2, mais frequentemente a G2019S, causam a forma monogénica mais comum com penetração relacionada com a idade (~30% aos 80 anos). As variantes do SNCA (mutações pontuais e multiplicações genéticas) causam uma doença rara, agressiva e de início precoce. As variantes do GBA são o fator de risco genético mais comum em geral, presentes em 5–20% dos doentes com DP, dependendo da etnia (19,6% nas populações judaicas ashkenazis vs. ~5% na população geral).
Aproximadamente 25 % do risco global de doença de Parkinson é atribuído à variação genética, embora a maioria dos casos seja esporádica, com contribuições poligénicas complexas. O panorama genético é heterogéneo, com mais de 90 loci identificados em estudos de associação do genoma-amplo (GWAS) que contribuem para a suscetibilidade à doença. Os três genes principais — LRRK2, SNCA e GBA — convergem no eixo α-sinucleína-lisossomal. O LRRK2 regula a autofagia e a sinalização imunitária; o SNCA codifica a α-sinucleína (o principal componente dos corpos de Lewy); a perda de função do GBA prejudica a degradação lisossomal da α-sinucleína.
Compreender o seu perfil genético em relação à doença de Parkinson tem implicações clínicas transformadoras: resultados monogénicos, como variantes do LRRK2, qualificam-no para ensaios clínicos com inibidores da quinase LRRK2 modificadores da doença (DNL201, BIIB122) — que se contam entre os avanços mais promissores da medicina de precisão no campo da neurodegeneração. A deteção de variantes do GBA permite a elegibilidade para ensaios clínicos de terapia de redução de substratos. Para todos os resultados genéticos, tornam-se possíveis testes em cascata de membros da família, a participação em estudos longitudinais de biomarcadores e o rastreio pré-sintomático. A genética da doença de Parkinson está a passar rapidamente do interesse académico para a aplicabilidade clínica, com opções de tratamento reais.
Os painéis genéticos padrão para a DP analisam apenas um número limitado de genes. Mais de 25 % do risco genético de DP provém de loci que os painéis não detectam.
Os testes que analisam apenas o LRRK2 não detectam variantes do GBA nem o risco poligénico
Os testes centrados no LRRK2, habitualmente oferecidos para a doença de Parkinson, não detectam variantes do GBA, alterações na dosagem do gene SNCA, genes recessivos da DP (PARK2, PINK1, DJ-1) e o panorama mais amplo do risco poligénico. A análise do GBA é complicada por um pseudogene altamente homólogo (GBAP1) que pode causar desalinhamento no sequenciamento e resultados falsos. A duplicação e triplicação do gene SNCA requerem uma análise separada do número de cópias, que nem sempre está incluída nos painéis. Os painéis não conseguem capturar os cerca de 90 loci de GWAS que, em conjunto, contribuem para o risco poligénico de Parkinson. O sequenciamento do genoma completo, com profundidade e resolução bioinformática adequadas, captura todos os genes monogénicos da DP, o GBA com distinção do pseudogene, a dosagem do SNCA e os loci de risco em todo o genoma, para uma avaliação abrangente do risco.
As descobertas genéticas abrem agora caminho para ensaios clínicos que modificam o curso da doença e terapias de precisão
Uma variante de ganho de função do LRRK2 torna-o elegível para ensaios clínicos com inibidores de quinase direcionados ao LRRK2 (DNL201, BIIB122/denali) — abordagens potencialmente modificadoras da doença que representam uma verdadeira mudança de paradigma no tratamento da neurodegeneração. Os resultados de perda de função do GBA permitem a elegibilidade para ensaios de terapia de redução de substrato e estudos com venglustat, com um tratamento agressivo de quaisquer manifestações da doença de Gaucher e a consciência de trajetórias mais rápidas de declínio motor e cognitivo. As variantes do SNCA qualificam para ensaios com oligonucleótidos antisense específicos para o gene, atualmente em desenvolvimento. Para todos os resultados genéticos, a inscrição em estudos longitudinais de biomarcadores (PPMI) permite o acompanhamento da progressão pré-sintomática e a preparação para ensaios.
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Os testes genéticos tradicionais analisam conjuntos restritos de genes, deixando de fora a maior parte do seu genoma. Nós sequenciamos o seu genoma completo — todos os genes e todas as regiões entre os genes.
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O Dante Genome Test ajudou os especialistas de um hospital de cuidados agudos do Reino Unido a identificar a síndrome de Noonan e uma variante genética rara associada à leucemia que não tinha sido detetada. Esse resultado alterou o tratamento médico do doente.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — quer se trate do risco de doença de Parkinson, quer de outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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