Cancro da mama hereditário PALB2 — um gene de cancro da mama de alta penetração que só recentemente foi reclassificado, o que significa que milhares de doentes receberam resultados negativos para o BRCA antes de o PALB2 ter sido adicionado aos painéis padrão.
O sequenciamento do genoma completo analisa simultaneamente os genes PALB2, BRCA1, BRCA2 e todos os genes de cancro hereditário recomendados pela ACMG — incluindo pacientes cujos resultados para os genes BRCA foram negativos anos antes de o PALB2 ter sido reconhecido como um gene de alta penetração.
Risco de cancro da mama hereditário associado ao gene PALB2
O PALB2 (parceiro e localizador do BRCA2) codifica uma proteína que funciona como uma ponte molecular que liga o BRCA1 ao BRCA2 na resposta a danos no ADN e na via de recombinação homóloga. As variantes patogénicas bialélicas do PALB2 causam a anemia de Fanconi do grupo de complementação N — uma síndrome grave de insuficiência da medula óssea e predisposição ao cancro. As variantes patogénicas monoalélicas (heterozigóticas) do PALB2 conferem um risco substancialmente elevado de cancro da mama. Um estudo colaborativo marcante publicado no New England Journal of Medicine (2014) e confirmado por meta-análises subsequentes estabeleceu um risco cumulativo médio de cancro da mama ao longo da vida de aproximadamente 35% para portadores de variantes patogénicas do PALB2 em geral, aumentando para 58% em portadores com antecedentes familiares de cancro da mama — efetivamente equivalente ao BRCA2 em termos de penetração.
O PALB2 foi formalmente reclassificado como um gene de cancro da mama de alta penetração em 2014. Esta reclassificação tem implicações clínicas diretas para todas as pacientes BRCA-negativas que foram testadas de acordo com o paradigma anterior, quando o PALB2 era classificado como de penetração moderada: as pacientes que realizaram testes de rastreio do cancro da mama hereditário antes de 2015 podem ter um resultado totalmente negativo, datado de antes do reconhecimento da alta penetração do PALB2. As variantes patogénicas do PALB2 também aumentam o risco de cancro do ovário (risco estimado ao longo da vida de aproximadamente 5-8%, inferior ao do BRCA1/2) e o risco de cancro do pâncreas. Os homens portadores do PALB2 apresentam um risco elevado de cancro da mama.
A gestão clínica das portadoras de variantes patogénicas do PALB2 está em evolução. As diretrizes atuais da NCCN (2024) recomendam a realização anual de ressonância magnética mamária com contraste a partir dos 30 anos para as portadoras do PALB2, devendo considerar-se a mastectomia preventiva com base no historial familiar e no risco estimado ao longo da vida. Aos portadores com um forte historial familiar de cancro da mama e um risco ao longo da vida próximo dos níveis equivalentes ao BRCA2 pode ser proposta uma cirurgia de redução de risco no âmbito de uma tomada de decisão partilhada. Os portadores do PALB2 com cancro da mama podem beneficiar da terapia com inibidores da PARP — a hipótese terapêutica subjacente a vários ensaios clínicos em curso, dada a função do PALB2 na via de recombinação homóloga do BRCA1/2.
Os doentes cujos resultados do teste BRCA foram negativos antes de 2015 podem nunca ter sido testados para o PALB2. Os painéis padrão centrados no BRCA, aos quais o PALB2 foi adicionado posteriormente, recorrem frequentemente a abordagens de sequenciação limitadas que não detectam variantes estruturais.
Um resultado negativo para o BRCA não é o mesmo que um resultado negativo para o cancro da mama hereditário
O mercado dos testes comerciais de cancro hereditário foi construído em torno dos genes BRCA1 e BRCA2. Durante muitos anos, o «teste BRCA» foi, de facto, o teste de referência para o cancro da mama hereditário. A reclassificação do PALB2 como gene de alta penetração, em 2014, criou uma lacuna: os doentes que receberam resultados apenas relativos aos genes BRCA antes dessa data têm uma avaliação de cancro hereditário formalmente incompleta. Além disso, alguns painéis multigénicos adicionaram o PALB2 posteriormente, com uma cobertura de sequenciação limitada que não deteta grandes deleções ou variantes intrónicas profundas. A sequenciação do genoma completo fornece a sequenciação completa do PALB2 como parte de uma avaliação abrangente do cancro hereditário — incluindo simultaneamente todos os genes BRCA1/2, PALB2, CHEK2, ATM e os genes de cancro recomendados pela ACMG.
O estado do PALB2 determina a elegibilidade para o tratamento com inibidores da PARP — uma decisão clínica que permite agir de imediato
O olaparibe e o talazoparibe — inibidores da PARP aprovados para o cancro da mama com mutações nos genes BRCA1/2 — aproveitam a deficiência de recombinação homóloga causada pela perda da função dos genes BRCA1/2. A PALB2 atua na mesma via de recombinação homóloga (HR), e dados emergentes de ensaios clínicos sugerem que as portadoras da PALB2 com cancro da mama podem responder ao tratamento com inibidores da PARP. Ensaios em curso, incluindo coortes de extensão do OlympiAD e o ensaio PATINA, estão a avaliar inibidores de PARP especificamente em doentes PALB2-positivos. Conhecer o estado do PALB2 no momento do diagnóstico de cancro da mama pode determinar a elegibilidade para ensaios clínicos e orientar a seleção do tratamento — uma decisão que requer um resultado completo do painel de genes de cancro hereditário, e não apenas um teste histórico de BRCA.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — quer se trate do risco de cancro da mama hereditário associado ao gene PALB2, quer de outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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