Osteogénese imperfeita — «doença dos ossos frágeis», que abrange um espectro de gravidade que vai desde fraturas ocasionais até à mortalidade perinatal, em que a variante específica do colagénio tipo I determina o prognóstico, a abordagem terapêutica e o risco de recorrência em futuras gravidezes.
O sequenciamento do genoma completo analisa os genes COL1A1, COL1A2 e todos os mais de 20 genes adicionais relacionados com a osteogénese imperfeita (OI) — fornecendo o diagnóstico molecular que determina a classificação do tipo de OI, o prognóstico da gravidade e o padrão de hereditariedade para aconselhamento genético.
Osteogénese Imperfeita
A osteogénese imperfeita (OI) é um grupo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo causadas principalmente por variantes patogénicas nos genes COL1A1 (cromossoma 17q21.33) ou COL1A2 (cromossoma 7q21.3), que codificam as cadeias α1 e α2 do colagénio tipo I, respetivamente. O colagénio tipo I é a proteína estrutural mais abundante nos ossos, na pele, nos tendões e na esclera. A OI é classificada nos tipos I-V (classificação de Sillence) com base na gravidade clínica, com subtipos moleculares adicionais (tipos VI-XX) definidos por variantes em genes não colagénicos envolvidos no processamento do colagénio, na mineralização óssea e na função dos osteoblastos. A prevalência global é de aproximadamente 1 em 10 000-20 000.
A OI tipo I (leve, com deficiência quantitativa de colagénio devido a alelos nulos do COL1A1) causa fragilidade óssea com escleras azuis, estatura quase normal e fraturas que diminuem após a puberdade. O tipo II (letal perinatal) causa múltiplas fraturas intrauterinas, deformidade esquelética grave e morte no período perinatal. O tipo III (deformante progressivo) causa fragilidade óssea grave, deformidade esquelética progressiva, estatura muito baixa e dependência de cadeira de rodas. O tipo IV (moderado) situa-se entre os tipos I e III. A variante específica do COL1A1/COL1A2 — em particular, se causa uma deficiência quantitativa (haploinsuficiência, tipicamente mais leve) ou um defeito estrutural (substituição de glicina na tripla hélice do colagénio, tipicamente mais grave) — é o principal determinante da gravidade da doença.
O tratamento inclui bisfosfonatos intravenosos cíclicos (pamidronato, zoledronato — tratamento padrão para a OI moderada a grave, aumentando a densidade óssea e reduzindo a taxa de fraturas), tratamento ortopédico, incluindo a colocação de hastes intramedulares nos ossos longos, fisioterapia e avaliação auditiva (ocorre perda auditiva progressiva em cerca de 50% dos adultos com OI). As terapias mais recentes em desenvolvimento incluem anticorpos anti-esclerostina (romosozumab), terapia anti-RANKL (denosumab, que tem demonstrado benefícios em estudos pediátricos sobre a OI) e abordagens de terapia genética direcionadas aos alelos COL1A1/COL1A2 dominantes negativos.
A OI recessiva (tipos VI-XX) é causada por variantes em genes não colagénicos, incluindo SERPINF1, CRTAP, P3H1, PPIB, BMP1, IFITM5 e outros — estas variantes não são detetadas nos testes que se limitam aos genes COL1A1/COL1A2.
Os genes COL1A1 e COL1A2 são responsáveis por cerca de 85-90% dos casos de osteogénese imperfeita (OI), mas mais de 20 genes adicionais causam formas recessivas e atípicas. Os testes de um único gene não detectam a OI recessiva. O sequenciamento do genoma completo avalia o panorama molecular na sua totalidade.
O tipo específico de variante do colagénio — haploinsuficiência versus substituição da glicina — determina o prognóstico da gravidade
Os alelos nulos do COL1A1 (variações de deslocamento do quadro de leitura, de codão sem sentido e do sítio de splicing que produzem codões de parada prematura) causam deficiência quantitativa de colagénio — tipicamente OI tipo I leve, com escleras azuis e risco reduzido de fraturas após a puberdade. Em contrapartida, as substituições de glicina na repetição Gly-X-Y da tripla hélice do colagénio (particularmente na região C-terminal da cadeia α1) causam defeitos estruturais do colagénio que produzem OI moderada a grave (tipos II-IV). Esta correlação entre genótipo e gravidade permite o aconselhamento prognóstico no momento do diagnóstico molecular — informação que não está disponível apenas através da avaliação clínica num recém-nascido ou feto com uma fratura pré-natal.
As fraturas pré-natais detectadas na ecografia podem ser de OI tipo II (letal) ou tipo III (com possibilidade de sobrevivência) — o diagnóstico molecular permite distingui-las
A ecografia pré-natal pode detetar fraturas múltiplas, membros encurtados ou hipoplasia torácica no segundo trimestre. A questão clínica fundamental é saber se isto representa a OI tipo II (letal perinatal, tipicamente causada por substituições de glicina dominantes de novo nos genes COL1A1/COL1A2) ou a OI tipo III (grave, mas com possibilidade de sobrevivência, também causada por defeitos estruturais do colagénio). Esta distinção tem implicações profundas no aconselhamento sobre o tratamento. O diagnóstico molecular através de amniocentese ou CVS permite identificar a variante específica e — com base em dados publicados sobre genótipo-fenótipo — fornecer uma previsão da gravidade baseada em evidências que a ecografia por si só não consegue fornecer.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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