Doença de Niemann-Pick — um conjunto de doenças de armazenamento lisossomal em que o tipo C se apresenta como uma doença psiquiátrica, ataxia progressiva ou demência em adultos durante, em média, 7 anos antes de se chegar ao diagnóstico genético.
O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente os genes SMPD1 (tipos A e B) e NPC1/NPC2 (tipo C) — identificando variantes tratáveis dos genes NPC1/NPC2 em adultos que apresentam paralisia do olhar vertical, ataxia cerebelar ou declínio cognitivo de início precoce.
Doença de Niemann-Pick
A doença de Niemann-Pick (NPD) engloba doenças de armazenamento lisossomal geneticamente e clinicamente distintas. Os tipos A e B são causados por variantes patogénicas no gene SMPD1 (esfingomielina fosfodiesterase 1), localizado no cromossoma 11p15.4, que codifica a esfingomielinase ácida; a sua deficiência provoca a acumulação de esfingomielina nos macrófagos do fígado, baço, pulmão e cérebro. O tipo A é uma doença neurodegenerativa infantil grave com morte até aos 3 anos de idade; o tipo B é uma forma atenuada com envolvimento principalmente visceral e características neurológicas variáveis, com sobrevivência até à idade adulta. A doença de Niemann-Pick tipo C é causada por variantes no NPC1 (95%) ou no NPC2 (5%) em cromossomas diferentes — estes codificam proteínas que medeiam o transporte intracelular do colesterol — e é fisiopatologicamente e clinicamente distinta dos tipos A e B.
A doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) é, sem dúvida, a doença de armazenamento lisossomal que apresenta maiores dificuldades de diagnóstico. Nas formas de início na adolescência e na idade adulta — que representam aproximadamente 50% de todos os casos de NPC — a apresentação assemelha-se a condições neurológicas e psiquiátricas comuns: paralisia do olhar supranuclear vertical (VSGP — um achado quase patognomónico para a NPC, mas frequentemente não reconhecido), ataxia cerebelar, distonia, disartria, disfagia, declínio cognitivo e sintomas psiquiátricos, incluindo psicose, depressão e ansiedade. O tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico de NPC nos casos de início na adolescência/idade adulta é de aproximadamente 4 a 7 anos, durante os quais os doentes podem receber diagnósticos errados de esclerose múltipla, ataxia espinocerebelar, perturbação bipolar ou esquizofrenia.
O miglustato (Zavesca), uma terapia de redução de substratos, está aprovado na Europa para a estabilização neurológica da NPC — retarda a velocidade da progressão neurológica e é mais eficaz quando iniciado numa fase precoce do curso da doença. O arimoclomol, um amplificador de proteínas de choque térmico, encontra-se numa fase avançada de desenvolvimento clínico para a NPC. Estas terapias modificadoras da doença tornam o diagnóstico molecular da NPC diretamente terapêutico — uma variante patogénica confirmada de NPC1 ou NPC2 qualifica o doente para o tratamento com miglustat e para a inscrição em ensaios clínicos com arimoclomol. Nos tipos A/B, a olipudase alfa (Xenpozyme), uma terapia de substituição enzimática, foi aprovada para manifestações não neurológicas da deficiência de esfingomielinase ácida em 2022.
A NPC de início muito tardio (idade >40 anos) pode apresentar-se como uma demência atípica ou uma síndrome semelhante à demência frontotemporal. Deve considerar-se a possibilidade de NPC em qualquer adulto com menos de 60 anos que apresente paralisia do olhar vertical, ataxia cerebelar inexplicável ou declínio cognitivo precoce acompanhado de esplenomegalia.
O SMPD1 e o NPC1/NPC2 são genes distintos que requerem testes diferentes. Os biomarcadores de oxisteróis no plasma permitem o rastreio da doença de Niemann-Pick, mas não são específicos — a confirmação molecular requer o sequenciamento completo dos genes NPC1 e NPC2. O sequenciamento do genoma completo avalia todos os genes da doença de Niemann-Pick simultaneamente.
A paralisia do olhar vertical num adulto jovem é praticamente patognomónica da NPC — mas a confirmação da NPC requer testes moleculares
A paralisia do olhar vertical supranuclear — movimento ocular vertical voluntário reduzido ou ausente — é a característica clínica mais distintiva da NPC e raramente se observa noutras doenças. Quando associada a ataxia cerebelar, declínio cognitivo e antecedentes de icterícia neonatal prolongada ou esplenomegalia na infância, deve levar a uma avaliação imediata da NPC. A medição de oxisteróis plasmáticos (24S-hidroxicolesterol, 25-hidroxicolesterol, 7-cetocolesterol) constitui um biomarcador de rastreio sensível, mas não é específico. O diagnóstico molecular confirmatório requer o sequenciamento completo dos genes NPC1 (42 exões) e NPC2, que não apresentam pontos-chave e exigem uma análise completa do gene. O sequenciamento do genoma completo permite obter esta informação simultaneamente.
O tratamento com miglustato requer um diagnóstico molecular confirmado — e deve ser iniciado o mais cedo possível na fase neurológica da NPC
O efeito do miglustato na NPC consiste em retardar a progressão da doença — não reverte os danos neurológicos já sofridos. Os dados de ensaios clínicos e estudos de registos demonstram consistentemente que o início precoce da terapia com miglustato no curso da doença neurológica está associado a uma melhor preservação da função neurológica. Cada ano de atraso no diagnóstico da NPC de início na idade adulta representa um ano de acumulação de danos neurológicos antes do início do tratamento. A confirmação do diagnóstico molecular de NPC1 ou NPC2 é o pré-requisito para o início do tratamento com miglustato — um diagnóstico baseado apenas nos sintomas não é suficiente para a aprovação do medicamento na maioria das jurisdições. O sequenciamento do genoma completo reduz o tempo necessário para a confirmação molecular.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
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