Distrofia miotónica — a distrofia muscular mais comum na idade adulta, causada por expansões instáveis de repetições de ADN que aumentam a cada geração e provocam uma doença multissistémica que afeta os músculos, o coração, o cérebro e a função endócrina.
O sequenciamento do genoma completo caracteriza as expansões das repetições CTG e CCTG nos genes DMPK e CNBP, permitindo distinguir a distrofia miotónica dos tipos 1 e 2, estimar a dimensão da expansão e detetar os alelos de pré-mutação que apresentam risco de expansão em gerações futuras.
Distrofia miotónica
A distrofia miotónica (DM) é a distrofia muscular de início na idade adulta mais comum, afetando aproximadamente 1 em cada 8 000 pessoas em todo o mundo. Trata-se de uma doença multissistémica caracterizada por fraqueza muscular progressiva e miotonia (relaxamento muscular retardado), combinada com envolvimento do coração (defeitos de condução, cardiomiopatia), do cristalino (cataratas subcapsulares posteriores), do cérebro (alterações cognitivas, sonolência diurna), do sistema endócrino (resistência à insulina, hipogonadismo) e do músculo liso (dismotilidade gastrointestinal). Existem duas formas genéticas distintas: DM tipo 1 (DM1) e DM tipo 2 (DM2), causadas por diferentes expansões de repetições e com fenótipos parcialmente sobrepostos, mas clinicamente distinguíveis.
A DM tipo 1 é causada pela expansão de uma repetição de trinucleótidos CTG na região 3' não traduzida do gene DMPK (proteína quinase da distrofia miotónica) no cromossoma 19q13.32. Os alelos normais têm 5-37 repetições CTG; os alelos de pré-mutação têm 38-49 repetições; as expansões completas que causam a DM1 variam entre 50 e milhares de repetições. A DM1 apresenta antecipação — as expansões de repetições aumentam tipicamente com cada geração sucessiva, levando a um início mais precoce e a uma doença mais grave nos descendentes. A forma congénita da DM1, quase sempre transmitida pela mãe, causa hipotonia neonatal grave, insuficiência respiratória e deficiência intelectual. A DM tipo 2 é causada pela expansão da repetição do tetranucleótido CCTG no intrão 1 do gene CNBP no cromossoma 3q21.3, sendo que os alelos normais têm menos de 26 repetições e os indivíduos afetados têm entre 75 e mais de 11 000 repetições.
O envolvimento cardíaco na DM1 é um importante fator determinante da mortalidade — o bloqueio AV progressivo e as arritmias ventriculares causam morte súbita cardíaca em 20-30% dos doentes com DM1. A monitorização cardíaca regular (ECG, Holter, ecocardiograma) e a implantação de pacemaker/CDI são componentes essenciais do tratamento. A insuficiência respiratória desenvolve-se em quase todos os doentes com DM1 e é a principal causa de morte. A ventilação não invasiva (BiPAP/CPAP) prolonga a sobrevivência. A estimativa do tamanho da repetição do CTG a partir do diagnóstico genético inicial orienta o prognóstico: expansões mais curtas (50-150 repetições) estão associadas a uma doença mais leve, com início na idade adulta; expansões superiores a 1.000 repetições estão associadas a uma apresentação mais grave ou congénita.
A DM1 e a DM2 requerem testes genéticos diferentes — expansão da repetição CTG no gene DMPK (DM1) versus expansão da repetição CCTG no gene CNBP (DM2). O sequenciamento do genoma completo deteta e mede ambos os tipos de repetição simultaneamente.
Os testes padrão de expansão de repetições utilizam a técnica Southern blot ou a TP-PCR e fornecem estimativas aproximadas do tamanho. O sequenciamento do genoma completo permite identificar com precisão as expansões tanto do DM1 como do DM2 — e identificar portadores de pré-mutação em risco de transmitir uma expansão de maior dimensão.
Para distinguir a DM1 da DM2, é necessário testar diferentes genes — e o fenótipo, por si só, nem sempre permite diferenciá-las
A DM1 e a DM2 apresentam características clínicas sobrepostas — ambas provocam miotonia, fraqueza com predominância proximal (na DM2), cataratas e envolvimento multissistémico. No entanto, existem várias diferenças fundamentais que as distinguem: a DM1 causa doença congénita (a DM2 não); a doença da condução cardíaca é mais grave e mais penetrante na DM1; e a DM2 tende a apresentar uma fraqueza mais ligeira e distribuída de forma mais proximal. As duas condições requerem testes genéticos diferentes, direcionados a loci cromossómicos distintos. Um único «teste de distrofia miotónica» solicitado avalia normalmente apenas o DMPK (DM1). O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente tanto o DMPK como o CNBP, garantindo o diagnóstico molecular correto, independentemente do subtipo presente.
A dimensão da reexpansão determina a intensidade da monitorização cardíaca e o prognóstico
O comprimento da repetição CTG na DM1 é um indicador imperfeito, mas significativo, da evolução da doença. Os doentes com expansões maiores tendem a apresentar um início mais precoce, um envolvimento multissistémico mais grave e um risco mais elevado de doença da condução cardíaca que requeira intervenção. Esta relação orienta a intensidade da vigilância: os doentes com DM1 com expansões maiores são submetidos a monitorização cardíaca mais frequente e têm um limiar mais baixo para a consideração da implantação de um pacemaker. O tamanho da repetição também quantifica o risco de antecipação para o planeamento familiar — um progenitor com uma expansão de 200 repetições pode transmitir uma expansão de 400 repetições, e um progenitor com uma expansão de 500 repetições corre um risco substancial de transmitir uma expansão na gama congénita aos filhos. As estimativas do sequenciamento do genoma completo servem de base para este aconselhamento.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
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