Mucopolissacaridoses — doenças de armazenamento lisossomal para as quais existem terapias de reposição enzimática aprovadas pela FDA e terapias genéticas emergentes, em que o tratamento antes da ocorrência de danos esqueléticos e neurológicos irreversíveis determina a diferença entre a autonomia funcional e a incapacidade grave.
O sequenciamento do genoma completo analisa todos os genes associados à polimetilase de xilose (MPS) — IDUA, IDS, SGSH, NAGLU, GALNS, GUSB e outros —, permitindo o diagnóstico do subtipo molecular que determina a elegibilidade para a terapia de substituição enzimática e a candidatura ao transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT).
Mucopolissacaridoses
As mucopolissacaridoses (MPS) são um grupo de doenças de armazenamento lisossomal causadas pela deficiência de enzimas responsáveis pela degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs) — cadeias complexas de açúcares presentes na superfície celular e no tecido conjuntivo. Os GAGs não degradados acumulam-se nos lisossomas, comprometendo o funcionamento das células e dos órgãos. São reconhecidos sete tipos de MPS: MPS I (Hurler/Scheie, IDUA), MPS II (Hunter, IDS — ligada ao cromossoma X), MPS III (Sanfilippo A-D, SGSH/NAGLU/HGSNAT/GNS), MPS IV (Morquio A-B, GALNS/GLB1), MPS VI (Maroteaux-Lamy, ARSB), MPS VII (Sly, GUSB) e MPS IX (HYAL1). A incidência combinada é de aproximadamente 1 em cada 25 000 nascimentos.
As doenças do tipo MPS provocam uma doença multissistémica progressiva: traços faciais grosseiros, displasia esquelética (disostose múltipla), rigidez articular, hepatoesplenomegalia, valvopatia cardíaca, opacificação da córnea, perda auditiva e — nas formas graves — declínio neurocognitivo progressivo. O fenótipo neurológico mais grave ocorre na MPS I (tipo Hurler), na MPS II (forma grave) e na MPS III (todos os subtipos). A MPS IV e a MPS VI apresentam doença esquelética grave, mas com a função cognitiva preservada. Esta distinção — envolvimento cognitivo vs. preservação cognitiva — é fundamental, pois determina se o transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) ou a terapia de substituição enzimática (ERT) é a estratégia de tratamento primária.
Existem várias terapias aprovadas pela FDA: TERE para a MPS I (laronidase/Aldurazyme), MPS II (idursulfase/Elaprase), MPS IVA (elosulfase/Vimizim), MPS VI (galsulfase/Naglazyme) e MPS VII (vestronidase/Mepsevii). O TCTH é o tratamento de eleição para a MPS I grave (síndrome de Hurler) quando realizado antes dos 2 anos de idade, uma vez que as células produtoras de enzimas derivadas do dador transplantadas podem atravessar a barreira hematoencefálica e proteger parcialmente o SNC — mas apenas se a mielinização e o desenvolvimento cerebral ainda não tiverem sido suficientemente danificados. Estão em curso ensaios de terapia genética para a MPS I, MPS II, MPS IIIA e MPS IIIB.
O transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) para o Hurler (MPS I) deve ser realizado antes dos 2 anos de idade, a fim de proteger o cérebro. Cada mês de atraso no diagnóstico reduz os benefícios neurológicos do transplante. O rastreio neonatal para o MPS I está agora a ser alargado em todos os Estados Unidos.
O rastreio neonatal da MPS I está a ser alargado, mas os outros tipos de MPS ainda não são rastreados. O diagnóstico clínico é atrasado devido ao aparecimento gradual dos sintomas. A sequenciação do genoma completo (WGS) identifica todos os subtipos de MPS através de um único teste.
O TCTH antes dos 2 anos de idade preserva as funções cognitivas na MPS I do tipo Hurler — mas requer um diagnóstico molecular na infância
A MPS I grave (síndrome de Hurler) provoca um declínio neurocognitivo progressivo que se inicia na primeira infância. O TCTH realizado antes dos 2 anos de idade — idealmente antes de se verificar um comprometimento neurológico significativo — fornece células produtoras de IDUA derivadas do dador que protegem parcialmente o SNC de uma deterioração adicional. Após os 2 anos de idade, o benefício neurológico do TCTH diminui à medida que se acumulam lesões cerebrais irreversíveis. O rastreio neonatal para a MPS I está a expandir-se, mas muitos bebés continuam a ser diagnosticados clinicamente — frequentemente após uma regressão no desenvolvimento levar a uma avaliação especializada aos 12-18 meses, deixando uma janela de tratamento restrita.
A MPS III (síndrome de Sanfilippo) não dispõe de qualquer tratamento aprovado pela FDA — os ensaios de terapia genética representam a melhor esperança, e a participação nos mesmos requer um diagnóstico molecular
A MPS III (síndrome de Sanfilippo) provoca um declínio neurocognitivo progressivo na infância, levando à morte, normalmente na segunda ou terceira década de vida. Ao contrário da MPS I, II, IV, VI e VII, não existe uma terapia de reposição enzimática (ERT) aprovada pela FDA para a MPS III (as enzimas não atravessam eficazmente a barreira hematoencefálica). A TER intratecal e a terapia genética baseada em AAV estão em ensaios clínicos para a MPS IIIA (SGSH) e a MPS IIIB (NAGLU). A inscrição requer um diagnóstico molecular confirmado. O WGS identifica o subtipo específico de MPS III (A, B, C ou D) — cada um causado por um gene diferente — encaminhando as famílias para o ensaio clínico específico do gene correto.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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