Mutação do gene MTHFR — as variantes comuns do gene MTHFR podem reduzir a eficiência do metabolismo do folato e elevar os níveis de homocisteína. A genotipagem completa identifica tanto as variantes comuns como as raras que afetam a sua via de metilação.
O sequenciamento do genoma completo identifica tanto polimorfismos comuns como variantes patogénicas raras no gene MTHFR, revelando a base genética dos níveis elevados de homocisteína e permitindo estratégias de suplementação direcionadas.
Mutação do gene MTHFR
O gene MTHFR codifica a metilenotetrahidrofolato redutase, uma enzima essencial para a conversão do folato na sua forma ativa e para a regulação do metabolismo do carbono único — a via que converte o aminoácido homocisteína em metionina. Existem dois polimorfismos comuns: o C677T, que reduz a atividade enzimática para cerca de 30% do normal em homozigotos, e o A1298C, que reduz a atividade para cerca de 60%. Na forma grave rara, variantes patogénicas bialélicas causam perda quase total da função enzimática, levando a hiper-homocisteinemia grave e complicações neurológicas.
Aproximadamente 10% dos norte-americanos são homozigotos para o polimorfismo C677T. Ambos os polimorfismos são prevalentes em várias populações, com variação etno-geográfica. Quando os níveis de folato são baixos, os portadores destes polimorfismos podem apresentar níveis ligeiramente elevados de homocisteína, o que está associado a um risco cardiovascular aumentado e, nas mulheres, a um risco ligeiramente elevado de defeitos do tubo neural nos filhos. A forma grave e rara de deficiência de MTHFR afeta aproximadamente 1 em cada 10 000 a 50 000 pessoas a nível global e segue um padrão de herança autossómica recessiva.
A compreensão das variantes do MTHFR tem implicações clínicas imediatas. Para indivíduos com níveis elevados de homocisteína, a identificação de uma variante patogénica do MTHFR orienta estratégias personalizadas de suplementação com folato e vitaminas do complexo B. Para portadores do polimorfismo comum C677T, a confirmação do genótipo orienta as decisões de planeamento familiar e o aconselhamento pré-natal. Em casos de deficiência grave, um resultado genético permite o início da terapia com betaína, confirma o diagnóstico e orienta a realização de testes em cascata nos membros da família — cada irmão de um indivíduo afetado tem um risco de recorrência de 25%.
As variantes do MTHFR incluem tanto polimorfismos comuns (C677T e A1298C) como variantes patogénicas raras que causam deficiência grave — cada uma com um impacto enzimático e consequências clínicas diferentes.
Os testes padrão de MTHFR analisam apenas dois polimorfismos. Estudos demonstram que estes testes não detectam mais de 100 variantes patogénicas raras que causam homocistinúria grave.
As variantes raras escondem-se na sequência completa do gene
Os testes clínicos de MTHFR normalmente analisam apenas os dois polimorfismos comuns (C677T e A1298C), deixando de detectar as mais de 100 variantes patogénicas raras do MTHFR que causam homocisteinúria grave e defeitos graves de metilação. As diretrizes clínicas atuais (ACMG, American College of Gastroenterology) desaconselham a realização de testes de rotina aos polimorfismos do MTHFR para trombofilia, salientando que a medição do nível de homocisteína, por si só, é mais útil do que o genótipo. O sequenciamento do genoma completo capta toda a sequência codificante e não codificante, identificando simultaneamente tanto os polimorfismos comuns como as variantes patogénicas raras.
Uma descoberta orienta o rastreio familiar e o tratamento personalizado
Quando se confirma uma variante patogénica do MTHFR, isso permite várias medidas clínicas: suplementação específica de folato e vitaminas B com base no defeito enzimático específico; aconselhamento pré-natal informado, caso a variante afete o metabolismo do folato (reduzindo o risco de defeitos do tubo neural); testes em cascata na família para identificar outros portadores (cada irmão de um portador de uma variante rara tem um risco de recorrência de 25%); e, em caso de deficiência grave, o início da terapia com betaína. Para mulheres que planeiam uma gravidez com homozigotia C677T identificada, a suplementação com folato na fase periconcepcional é agora o tratamento padrão.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a mutação do gene MTHFR e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
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