Doença mitocondrial — que afeta 1 em cada 5 000 pessoas, causada por variantes no genoma mitocondrial ou no genoma nuclear, sendo que o sequenciamento do genoma completo é o único teste que avalia ambos os genomas simultaneamente.
O sequenciamento do genoma completo permite a leitura do genoma mitocondrial completo (37 genes) e de todos os mais de 300 genes nucleares que codificam proteínas mitocondriais — resolvendo o desafio diagnóstico associado a estes dois genomas, que torna as doenças mitocondriais um dos diagnósticos moleculares mais complexos da medicina.
Doença mitocondrial
As doenças mitocondriais constituem um grupo heterogéneo de distúrbios causados por uma alteração da fosforilação oxidativa (OXPHOS) — a via mitocondrial de produção de energia responsável por gerar aproximadamente 90% do ATP celular. Estas doenças são geneticamente únicas, uma vez que a função mitocondrial depende de dois genomas: o genoma mitocondrial (mtDNA, 37 genes que codificam 13 subunidades da OXPHOS, 22 tRNAs e 2 rRNAs) e o genoma nuclear (que codifica cerca de 1500 proteínas direcionadas para a mitocôndria, incluindo fatores de montagem da OXPHOS, enzimas de manutenção do mtDNA e enzimas metabólicas). A prevalência combinada é de aproximadamente 1 em 5.000 — o que torna as doenças mitocondriais uma das condições metabólicas hereditárias mais comuns.
A apresentação clínica reflete as necessidades energéticas dos tecidos: os órgãos com taxas metabólicas elevadas são afetados de forma preferencial. As características comuns incluem oftalmoplegia externa progressiva (CPEO), ptose, miopatia, cardiomiopatia, perda auditiva neurossensorial, diabetes mellitus, convulsões, episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais, ataxia, neuropatia periférica, degeneração retiniana e acidose láctica. As síndromes mitocondriais bem definidas incluem a MELAS (encefalopatia mitocondrial, acidose láctica, episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais — tipicamente m.3243A>G no MT-TL1), a MERRF (epilepsia mioclónica com fibras vermelhas irregulares — m.8344A>G no MT-TK), a síndrome de Kearns-Sayre (CPEO, retinopatia pigmentária, defeitos de condução cardíaca — grandes deleções no mtDNA) e a síndrome de Leigh (neurodegeneração progressiva do tronco cerebral e dos gânglios basais — múltiplas causas genéticas).
A complexidade genética das doenças mitocondriais coloca desafios diagnósticos únicos. As variantes do ADN mitocondrial seguem a herança materna, com heteroplasmia variável (a proporção de ADN mitocondrial mutante em relação ao de tipo selvagem em cada tecido, o que determina a gravidade clínica). As variantes dos genes nucleares seguem a herança mendeliana padrão. A mesma síndrome clínica pode ser causada tanto por variantes do mtDNA como por variantes nucleares (por exemplo, a síndrome de Leigh tem >90 causas genéticas). A realização sequencial de testes apenas ao mtDNA, seguida de painéis nucleares, atrasa o diagnóstico em meses ou anos. O WGS avalia ambos os genomas simultaneamente — sendo o único teste clinicamente disponível que o faz.
A heteroplasmia do ADN mitocondrial — a proporção entre genomas mitocondriais mutantes e genomas mitocondriais de tipo selvagem — determina a gravidade clínica. A sequenciação do genoma completo (WGS) quantifica os níveis de heteroplasmia, fornecendo informações prognósticas que os testes específicos de ADN mitocondrial podem não detectar em casos de baixos níveis de heteroplasmia.
As doenças mitocondriais são causadas por variações em dois genomas distintos. Testar um genoma de cada vez atrasa o diagnóstico em meses. O WGS analisa simultaneamente tanto o ADN mitocondrial como o ADN nuclear — é o único teste que o faz.
Avaliação de dois genomas num único teste — O WGS sequencia simultaneamente tanto o ADN mitocondrial como os mais de 300 genes mitocondriais do núcleo
A investigação tradicional das doenças mitocondriais envolve testes sequenciais: primeiro, o sequenciamento do ADN mitocondrial; depois (se o resultado for negativo), painéis de genes nucleares; e, por fim (se o resultado continuar negativo), o sequenciamento do exoma completo do ADN nuclear. Cada etapa demora semanas a meses, e muitos doentes passam por anos de uma odisseia diagnóstica. O WGS avalia o genoma mitocondrial completo (incluindo a quantificação da heteroplasmia) e todos os genes mitocondriais codificados pelo núcleo num único teste a partir de uma única amostra de sangue. Esta avaliação paralela identifica simultaneamente variantes do mtDNA e do genoma nuclear, eliminando os atrasos decorrentes dos testes sequenciais.
As grandes deleções do ADN mitocondrial causam a síndrome de Kearns-Sayre e a CPEO — estas não são detetadas pelos painéis de mutações pontuais do ADN mitocondrial
Deleções únicas em grande escala do ADN mitocondrial (normalmente a «deleção comum» de 4 977 pb ou outras deleções específicas que variam entre 1 e 10 kb) causam a síndrome de Kearns-Sayre, a oftalmoplegia externa crónica progressiva e a síndrome de Pearson. Os painéis padrão de mutações pontuais do ADNmt (que testam posições específicas de nucleótidos) não detetam estas deleções — estas requerem Southern blot, PCR de longo alcance ou sequenciação do genoma mitocondrial completo. A WGS analisa todo o genoma mitocondrial, detetando tanto variantes pontuais como rearranjos estruturais, incluindo deleções, duplicações e rearranjos.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para doenças mitocondriais e outras condições, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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