Intolerância à lactose — uma característica presente em 65 % da população mundial que, na sua forma comum, constitui uma adaptação genética, mas que, na sua forma congénita rara (CLD), representa uma emergência neonatal que exige a mudança imediata da fórmula.
O sequenciamento do genoma completo permite distinguir a não persistência genética da lactase (condição comum e benigna) da deficiência congénita de lactase (condição rara e constitui uma emergência neonatal) e da deficiência de sacarase-isomaltase — proporcionando a precisão clínica que a apresentação dos sintomas, por si só, não consegue fornecer.
Intolerância à lactose — Genética
A intolerância à lactose na sua forma mais comum — a deficiência primária de lactase de início na idade adulta — é causada pelo declínio, durante o desenvolvimento, da expressão da lactase-florizina hidrolase (LPH) na borda em escova do intestino delgado, que ocorre na maioria dos mamíferos após o desmame. Na maioria dos seres humanos, a expressão do gene LCT diminui após a primeira infância — um estado denominado não persistência da lactase (LNP). A adaptação ancestral minoritária, a persistência da lactase (LP), evoluiu de forma independente várias vezes em populações com um historial de criação de gado leiteiro — europeus do norte (frequência do alelo LP ~90%), alguns grupos pastorais da África Oriental (~50-80%) e certas populações do Médio Oriente e da Ásia Meridional. A base genética da LP envolve variantes reguladoras de um único nucleótido a montante do gene LCT no intrão MCM6, das quais c.-13910C>T (rs4988235) é a principal variante LP europeia.
A não persistência primária da lactase afeta aproximadamente 65% da população adulta mundial e provoca sintomas de má absorção da lactose — inchaço, cólicas abdominais, flatulência e diarreia — após o consumo de lactose que exceda um limiar variável. Esta condição não é uma doença, mas sim a norma ancestral dos mamíferos, e a sua gravidade e limiar de sintomas variam amplamente. É clinicamente importante distinguir a LNP primária da condição rara, mas clinicamente distinta, de deficiência congénita de lactase (CLD), causada por variantes patogénicas no próprio gene estrutural LCT: a CLD manifesta-se no período neonatal com diarreia aquosa profusa imediatamente após a primeira alimentação contendo lactose, causando desidratação grave. A CLD é mais comum na Finlândia (variantes LGLS) e requer a mudança imediata para uma fórmula sem lactose.
A deficiência de sacarase-isomaltase — causada por variantes patogénicas nos genes MGAM (maltase-glucoamilase) ou SI (sacarase-isomaltase) — produz sintomas indistinguíveis da intolerância à lactose, mas requer restrição alimentar de sacarose em vez de restrição de lactose, sendo tratável com sacrosidase (Sucraid). A deficiência de trealase (variantes do TREH) causa, de forma semelhante, uma intolerância aos hidratos de carbono que se assemelha superficialmente à intolerância à lactose. É importante distinguir estas condições, mecanicamente diferentes, em doentes com sintomas refratários de «intolerância à lactose» que permanecem sintomáticos apesar da exclusão dos laticínios. O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente os genes LCT, MCM6, SI, MGAM e TREH.
A deficiência congénita de lactase (DCL), causada por variantes genéticas do gene LCT, é uma emergência neonatal rara — manifestando-se poucos dias após a primeira alimentação com diarreia aquosa abundante, desidratação e atraso no crescimento. Distingue-se da não persistência de lactase comum em adultos e requer um tratamento dietético imediato.
Os testes respiratórios permitem diagnosticar a má absorção da lactose. No entanto, não distinguem a LNP genética comum da deficiência congénita de LCT ou da deficiência de sacarase-isomaltase — condições que requerem tratamentos dietéticos diferentes. A genotipagem molecular permite fazer essa distinção.
Os doentes com sintomas persistentes após a exclusão dos laticínios podem sofrer de deficiência de sacarase-isomaltase — e não de intolerância à lactose
Estima-se que a deficiência de sacarase-isomaltase (SI) afete 0,2% dos europeus do norte e até 5% dos inuítes da Gronelândia, causando intolerância aos dissacarídeos com sintomas quase idênticos aos da intolerância à lactose. Os doentes com deficiência de SI que eliminam os laticínios da dieta continuam frequentemente a apresentar sintomas, uma vez que a sacarose presente no pão, na fruta e nos alimentos açucarados é o verdadeiro fator desencadeante. A deficiência de SI é tratável com suplementação da enzima sacrosidase (Sucraid, aprovada pela FDA). Uma análise genómica que avalie simultaneamente os genes LCT, MCM6, SI, MGAM e TREH pode identificar a causa genética específica da intolerância aos hidratos de carbono — distinguindo condições com diferentes exclusões alimentares e diferentes abordagens de tratamento daquilo que é apresentado como «intolerância à lactose refratária».
A variante reguladora MCM6 determina a tolerância à alimentação à base de laticínios ao longo da vida — uma característica permanente que vale a pena conhecer com certeza
A variante MCM6 c.-13910C>T — o principal alelo europeu de persistência da lactase — é uma característica mendeliana simples. Os indivíduos homozigóticos CC (não persistência) apresentam baixa expressão de lactase na idade adulta e são, normalmente, intolerantes à lactose na idade adulta. Os indivíduos homozigóticos TT ou heterozigóticos CT (persistência) mantêm a expressão da lactase. Conhecer este genótipo de forma definitiva — em vez de o inferir a partir de um teste respiratório de hidrogénio, que pode ser confundido por trânsito rápido, supercrescimento bacteriano do intestino delgado e outras variáveis — fornece um resultado permanente e inequívoco que determina a abordagem alimentar sem necessidade de repetir o teste. Para indivíduos de ascendência não europeia, variantes reguladoras adicionais da LP (1390G, 14011G) relevantes para populações da África Oriental e do Médio Oriente são também avaliadas através do sequenciamento do genoma completo.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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