Doença de Krabbe — uma leucodistrofia fatal em que um período de 30 dias após o nascimento, durante o qual é possível realizar o tratamento, determina se o transplante de células estaminais na fase pré-sintomática pode preservar a função neurológica ou se essa oportunidade se perde definitivamente.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes do gene GALC — incluindo a deleção de 30 kb comum nas populações europeias —, permitindo o rastreio de portadores, o diagnóstico pré-natal e a identificação precoce essencial que torna possível o transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) na fase pré-sintomática.
Doença de Krabbe
A doença de Krabbe (leucodistrofia de células globóides) é uma doença de armazenamento lisossomal autossómica recessiva causada por variantes patogénicas no gene GALC (galactosilceramidase), localizado no cromossoma 14q31.3. A deficiência de GALC leva à acumulação de psicossina (galactosil-esfingosina), que é diretamente tóxica para os oligodendrócitos e as células de Schwann — as células produtoras de mielina dos sistemas nervosos central e periférico. A desmielinização progressiva produz o fenótipo clínico devastador. A doença de Krabbe infantil afeta aproximadamente 1 em cada 100 000 nascimentos, com maior prevalência nas populações escandinavas.
A doença de Krabbe infantil manifesta-se entre os 3 e os 6 meses de idade com irritabilidade, espasticidade progressiva, regressão do desenvolvimento, atrofia óptica e neuropatia periférica. Se não for tratada, segue um curso rápido e invariavelmente fatal — a maioria das crianças afetadas morre antes dos 2 anos de idade. As formas de início tardio (juvenil e adulta) apresentam-se com paraparesia espástica progressiva, neuropatia periférica e declínio cognitivo, podendo ser diagnosticadas erroneamente como esclerose múltipla, paraplegia espástica hereditária ou outras doenças desmielinizantes.
O transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCSH) pré-sintomático — realizado antes dos 30 dias de vida na doença de Krabbe infantil — pode alterar substancialmente o curso da doença, preservando a função cognitiva e prolongando a vida por anos ou décadas. No entanto, esta janela de tratamento restrita exige que os recém-nascidos afetados sejam identificados antes do aparecimento dos sintomas. O Estado de Nova Iorque iniciou o rastreio neonatal universal para a doença de Krabbe em 2006, e vários outros estados adotaram-no desde então. Para populações sem rastreio neonatal universal, o rastreio de portadores e o diagnóstico pré-natal através da genotipagem molecular do GALC representam a única via para a identificação pré-sintomática.
A deleção de 30 kb no gene GALC (c.1161+6532_polyA del) é responsável por aproximadamente 40-50% dos alelos patogénicos nas populações europeias. Os painéis padrão de sequenciação de exões podem não detectar esta deleção de grande dimensão — a sequenciação do genoma completo deteta-a diretamente.
Os testes de detecção enzimática identificam uma baixa atividade da GALC, mas não conseguem distinguir as formas infantis das de início tardio. O genótipo da GALC determina a gravidade da doença e a elegibilidade para o TCTH — informações que a atividade enzimática, por si só, não fornece.
A deleção de 30 kb no GALC não é detetada pelos painéis de sequenciação de exões — a sequenciação do genoma completo identifica-a diretamente
O alelo patogénico do GALC mais comum nas populações europeias é uma deleção genómica de cerca de 30 kb (c.1161+6532_polyA del) que remove os exões 11-17 e se estende até à região flanqueante 3'. Esta grande variante estrutural não é detetável por painéis padrão de sequenciação de exões ou pela sequenciação Sanger de exões individuais — requer uma análise de deleção/duplicação (MLPA) ou sequenciação do genoma completo, que lê diretamente através dos pontos de ruptura da deleção. Um doente portador de uma mutação pontual no GALC e de uma deleção de 30 kb apresentará-se como heterozigótico (portador) apenas no sequenciamento de exões, o que pode atrasar o diagnóstico de um bebé afetado durante a janela crítica de tratamento.
A identificação das portadoras antes da gravidez permite planear o parto em centros com capacidade para realizar o HSCT — o prazo de 30 dias não é negociável
O TCTH pré-sintomático para a doença de Krabbe infantil deve ser realizado antes dos 30 dias de vida, aproximadamente, para se obterem resultados ótimos. Isto significa que as gravidezes de risco devem ser identificadas durante o período pré-natal, que o parto deve ocorrer num centro capaz de realizar imediatamente os exames pré-TCTH ou nas proximidades de um centro com essa capacidade, e que a procura de um dador deve começar antes do nascimento. Nada disto é possível se a primeira indicação da doença de Krabbe for o resultado do rastreio neonatal — o que, em muitos estados, demora 5 a 7 dias e é seguido de testes de confirmação. O rastreio de portadores através do sequenciamento do genoma completo identifica casais em risco antes da conceção, proporcionando todo o período de gravidez para o planeamento do parto e do transplante.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a doença de Krabbe e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
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