Doença de Kennedy (SBMA) — uma doença dos neurónios motores ligada ao cromossoma X que se assemelha à ELA, mas com uma esperança de vida décadas mais longa, em que o diagnóstico molecular transforma um prognóstico devastador de ELA numa doença crónica controlável.
O sequenciamento do genoma completo detecta a expansão da repetição do trinucleótido CAG no gene do recetor de androgénios (AR) que causa a doença de Kennedy — o único teste que distingue a SBMA da ELA e altera o prognóstico de anos para décadas.
Doença de Kennedy
A doença de Kennedy (atrofia muscular espinhal e bulbar, SBMA) é uma doença neurodegenerativa ligada ao cromossoma X, causada por uma expansão da repetição do trinucleótido CAG no gene do recetor de androgénios (AR, cromossoma Xq12). O AR normal contém 10-35 repetições CAG; a SBMA ocorre com 38-62 repetições, produzindo uma proteína AR com expansão de poliglutamina que é tóxica para os neurónios motores inferiores e os gânglios da raiz dorsal de forma dependente dos androgénios. A SBMA afeta aproximadamente 1 em cada 30 000-50 000 homens. As mulheres portadoras da expansão são tipicamente portadoras assintomáticas devido à inativação do cromossoma X, embora tenham sido relatados casos raros de mulheres homozigóticas afetadas.
A SBMA manifesta-se tipicamente em homens com idades compreendidas entre os 30 e os 50 anos, com fraqueza e atrofia muscular proximal de progressão lenta, sintomas bulbares (disartria, disfagia, fasciculações da língua), fasciculações faciais proeminentes (espasmos periorais — quase patognomónicos), tremor nas mãos, cãibras musculares e ginecomastia. A neuropatia sensorial está frequentemente presente, mas é subclínica. A distinção diagnóstica crítica é em relação à ELA: a SBMA é frequentemente diagnosticada erroneamente como ELA na avaliação inicial, uma vez que ambas as condições causam sinais de neurónios motores superiores e inferiores com fasciculações. No entanto, o prognóstico da SBMA é drasticamente diferente — a sobrevivência mediana excede os 20 anos a partir do início, e muitos doentes sobrevivem até aos 70 e 80 anos.
Atualmente, não existe nenhuma terapia modificadora da doença disponível para a SBMA, embora estejam em curso ensaios clínicos com terapias redutoras de androgénios (leuprorelina/dutasterida), oligonucleótidos antisense direcionados para a AR com expansão de poliglutamina e abordagens de silenciamento genético. O tratamento de suporte inclui fisioterapia, terapia da fala para a disfagia (a pneumonia por aspiração é a principal causa de morte), prevenção de quedas e monitorização cardíaca (em alguns doentes ocorre cardiomiopatia subclínica). A abordagem de tratamento é fundamentalmente diferente da ELA — a SBMA não requer intervenções urgentes específicas para a ELA (riluzol, edaravone, tofersen) e beneficia de um calendário de tratamento e planeamento alargado.
A ginecomastia (aumento das mamas) num homem com doença do neurónio motor constitui um forte indício clínico de SBMA — é causada pela insensibilidade aos androgénios resultante da expansão do AR. A ELA não causa ginecomastia.
Distinguir a SBMA da ELA transforma o prognóstico de 2 a 5 anos (ELA) para mais de 20 anos (SBMA). Um único teste genético — a repetição CAG do gene AR — permite fazer esta distinção que muda a vida.
O diagnóstico errado de ELA causa danos psicológicos devastadores — os doentes com SBMA a quem foi dito que tinham ELA recebem um prognóstico falsamente terminal
Várias séries de casos documentam doentes com SBMA inicialmente diagnosticados com ELA que viveram com um diagnóstico terminal durante anos antes de os testes genéticos revelarem a SBMA. O impacto psicológico — no doente, no cônjuge e na família — de ser informado de que se tem uma doença com uma sobrevida média de 2 a 5 anos, quando na realidade se tem uma condição com uma sobrevida superior a 20 anos, é profundo. O teste de repetição CAG da AR deve ser realizado em qualquer homem diagnosticado com doença do neurónio motor, particularmente aqueles com início bulbar, fasciculações faciais, ginecomastia ou progressão mais lenta do que o esperado.
A herança ligada ao cromossoma X significa que as filhas dos homens afetados são portadoras obrigatórias — o aconselhamento genético para a próxima geração requer um diagnóstico confirmado
Todas as filhas de um homem afetado pela SBMA herdam o alelo AR expandido e são portadoras. Cada um dos seus filhos tem 50% de probabilidade de ser afetado. A identificação das portadoras permite o aconselhamento reprodutivo, o diagnóstico pré-natal e o planeamento familiar informado. Sem um diagnóstico molecular da SBMA no probando, a família pode ser aconselhada com base num diagnóstico de ELA — que é tipicamente esporádica, com baixo risco de recorrência —, o que resulta num aconselhamento genético falsamente tranquilizador. O sequenciamento do genoma completo confirma o padrão de herança ligado ao cromossoma X e permite testes em cascata precisos.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
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