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Relatório de condições · Gastrointestinal

Doença de Crohn

O sequenciamento do genoma completo revela o panorama completo da suscetibilidade genética à doença inflamatória intestinal, identificando variantes em NOD2 e IL23R que permitem prever a gravidade da doença e a resposta terapêutica.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença inflamatória crónica do intestino que pode afetar qualquer parte do trato digestivo, provocando sintomas como dor abdominal, diarreia intensa, cansaço e perda de peso.

A doença inflamatória intestinal (DII), que inclui a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerosa, caracteriza-se por inflamação intestinal crónica que provoca dor abdominal, diarreia, sangue nas fezes, perda de peso e potenciais complicações, incluindo estenoses, fístulas e cancro colorretal. A prevalência da doença de Crohn é de aproximadamente 1 em cada 1.000 nos países desenvolvidos, com maior incidência em doentes mais jovens (pico de início entre os 15 e os 35 anos). A contribuição genética é substancial: a hereditariedade é estimada entre 50% e 80%, e foram já identificados mais de 200 loci de GWAS associados à DII. O primeiro gene de suscetibilidade para a doença de Crohn identificado foi o NOD2/CARD15, em 2001, uma descoberta marcante que abriu o campo à compreensão da disfunção do sistema imunitário inato na DC. O NOD2 codifica um recetor intracelular de reconhecimento de padrões que deteta o dipéptido muramílico bacteriano (MDP), desencadeando a sinalização do NF-κB e a resposta inflamatória. Três variantes comuns do NOD2 (R702W, G908R, 1007fs) são responsáveis por aproximadamente 15% a 20% do risco populacional atribuível em doentes com DC de ascendência europeia.

As variantes homozigóticas ou heterozigóticas compostas do NOD2 conferem um aumento do risco de doença de Crohn de aproximadamente 20 a 40 vezes, em comparação com não portadores. As variantes do NOD2 com perda de função prejudicam a deteção do MDP e reduzem as respostas inflamatórias às bactérias, aumentando paradoxalmente o risco de doença devido à falha na contenção adequada das bactérias e à expansão disbiótica da flora patogénica. Este mecanismo contraintuitivo (porque haveria uma resposta imunitária reduzida de causar inflamação?) é hoje compreendido no contexto da disbiose e da disfunção da barreira intestinal. A IL23R codifica o recetor da interleucina-23, envolvido na diferenciação da linhagem Th17; a variante protetora rs11209026 (R381Q) reduz de facto a polarização Th17, o que sugere que a hiperativação do eixo IL-23/Th17 impulsiona a DII. Esta descoberta conduziu diretamente ao desenvolvimento terapêutico: os inibidores da via da IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) estão agora aprovados para a DC e a colite ulcerosa, produzindo respostas clínicas notáveis em subgrupos de doentes.

A genotipagem do NOD2 fornece informação prognóstica sobre a evolução da doença: os portadores homozigóticos do NOD2 desenvolvem tipicamente doença de início mais precoce, envolvimento cólico mais extenso e taxas mais elevadas de complicações, incluindo estenoses e fístulas. Os portadores da variante protetora da IL23R tendem a responder melhor aos inibidores da IL-23, o que sugere que a futura previsão farmacogenómica poderá orientar a escolha da terapêutica. A compreensão genética da DII tem orientado sobretudo o desenvolvimento de fármacos e não tanto a gestão individual dos doentes; a descoberta marcante de que as variantes da IL23R eram protetoras conduziu diretamente ao ustekinumab, ao risankizumab e ao guselkumab, terapêuticas hoje aprovadas que beneficiam a população mais ampla com DII. Compreender a base genética da DII está a mudar a perspetiva clínica, deixando de a ver como uma doença sobretudo gastrointestinal para reconhecer as suas profundas raízes imunológicas.

A condição que analisamos

Uma perturbação gastrointestinal caracterizada por inflamação crónica que envolve todas as camadas da parede intestinal, granulomas não caseosos que afetam a parede intestinal e os gânglios linfáticos regionais, e fibrose transmural. A doença de Crohn envolve mais frequentemente o íleo terminal; o cólon é o segundo local mais comum de envolvimento.

O que muda com um diagnóstico

Inibidores do TNF-α (biológicos), inibidores da IL-23, imunossupressores, mesalazina, alterações alimentares, cirurgia (ressecção em caso de complicações)

Também conhecida como

Crohn's disease; Crohn's disease of large bowel; paediatric Crohn's disease; pediatric Crohn's disease; regional enteritis

Inclui 11 subtipos relacionados ↓
  • Crohn disease of the esophagus
  • Crohn ileitis
  • Crohn jejunitis
  • Crohn jejunoileitis
  • Crohn's colitis
  • gastroduodenal Crohn disease
  • ileocolitis
  • oral Crohn disease
  • pediatric Crohn disease
  • perianal Crohn disease
  • small bowel Crohn disease
MONDO:0005011Orphanet 206MedGen 3664

Porquê a sequenciação do genoma completo

O teste genético não é um procedimento padrão para o diagnóstico de DII; no entanto, a WGS abrange todos os mais de 200 loci relevantes para uma avaliação genética abrangente do risco e para a estimativa da evolução da doença.

A DII envolve mais de 200 loci genéticos, cada um com um efeito individual reduzido

A contribuição genética para a DII distribui-se por mais de 200 loci de GWAS, cada um com efeitos individuais reduzidos. Os painéis genéticos habituais não testam esta arquitetura poligénica. A genotipagem do NOD2 é por vezes realizada para avaliação prognóstica, mas não é rotineira no diagnóstico da DII, que se baseia em endoscopia, histologia e radiografia. O teste genético não substitui o diagnóstico clínico. No entanto, a sequenciação do genoma completo fornece os dados abrangentes de variantes GWAS necessários para o futuro cálculo do score de risco poligénico, permitindo uma avaliação individualizada do risco genético que poderá, eventualmente, orientar a intensidade da terapêutica, prever a gravidade da doença e informar o rastreio familiar.

As variantes do NOD2 permitem prever a evolução da doença e as oportunidades terapêuticas

A genotipagem do NOD2 identifica doentes de alto risco, com probabilidade de desenvolver doença de início precoce, extensa e com complicações. Estes doentes beneficiam de uma terapêutica inicial mais intensiva e de uma vigilância mais apertada quanto à formação de estenoses e fístulas. As variantes genéticas da IL23R identificam doentes com probabilidade de responder aos inibidores da IL-23; o ustekinumab, o risankizumab e o guselkumab estão agora aprovados para a DC e produzem respostas notáveis em subgrupos geneticamente suscetíveis. Uma avaliação genética abrangente através da WGS estabelece uma base de referência para a futura utilidade clínica: à medida que os modelos de risco poligénico amadurecem e são validados clinicamente, os doentes com dados genéticos arquivados poderão beneficiar de novas recomendações terapêuticas baseadas no seu perfil genético individual.

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