Doença inflamatória intestinal — A doença de Crohn e a colite ulcerosa envolvem mais de 200 loci de suscetibilidade genética. Compreender o seu perfil de risco genético ajuda a orientar a escolha do tratamento e a prever a evolução da doença.
O sequenciamento do genoma completo revela o panorama completo da suscetibilidade genética à doença inflamatória intestinal, identificando variantes dos genes NOD2 e IL23R que permitem prever a gravidade da doença e a resposta terapêutica.
Doença inflamatória intestinal (Doença de Crohn)
A doença inflamatória intestinal (DII), incluindo a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerosa, caracteriza-se por uma inflamação intestinal crónica que provoca dor abdominal, diarreia, sangue nas fezes, perda de peso e possíveis complicações, incluindo estenoses, fístulas e cancro colorretal. A prevalência da doença de Crohn é de aproximadamente 1 em cada 1000 nos países desenvolvidos, com maior incidência em doentes mais jovens (pico de incidência entre os 15 e os 35 anos). A contribuição genética é substancial: a hereditariedade é estimada em 50–80%, e a área identificou mais de 200 loci GWAS associados à DII. O primeiro gene de suscetibilidade à doença de Crohn identificado foi o NOD2/CARD15 em 2001, uma descoberta marcante que abriu caminho para a compreensão da disfunção imunitária inata na DC. O NOD2 codifica um recetor intracelular de reconhecimento de padrões que deteta o dipeptídeo muramílico (MDP) bacteriano, desencadeando a sinalização do NF-κB e a resposta inflamatória. Três variantes comuns do NOD2 (R702W, G908R, 1007fs) são responsáveis por aproximadamente 15–20% do risco atribuível à população em doentes com DC de ascendência europeia.
As variantes homozigóticas ou heterozigóticas compostas do NOD2 conferem um aumento de aproximadamente 20 a 40 vezes no risco de doença de Crohn, em comparação com os não portadores. As variantes de perda de função do NOD2 prejudicam a deteção de MDP e reduzem as respostas inflamatórias às bactérias, aumentando paradoxalmente o risco de doença através da incapacidade de conter adequadamente as bactérias e da expansão disbiótica da flora patogénica. Este mecanismo contraintuitivo — por que razão uma resposta imunitária reduzida causaria inflamação? — é agora compreendido no contexto da disbiose e da disfunção da barreira. O IL23R codifica o recetor da interleucina-23, envolvido na diferenciação da linhagem Th17; a variante protetora rs11209026 (R381Q) reduz, na verdade, a polarização Th17, sugerindo que a hiperativação do eixo IL-23/Th17 impulsiona a DII. Esta descoberta conduziu diretamente ao desenvolvimento terapêutico: os inibidores da via da IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) estão agora aprovados para a DC e a CU, produzindo respostas clínicas dramáticas em subgrupos de doentes.
A genotipagem do NOD2 fornece informações prognósticas sobre o curso da doença: os portadores homozigóticos do NOD2 desenvolvem, tipicamente, uma doença de início mais precoce, um envolvimento colónico mais extenso e taxas mais elevadas de complicações, incluindo estenoses e fístulas. Os portadores de variantes protetoras do IL23R apresentam uma melhor resposta aos inibidores da IL-23, sugerindo que futuras previsões farmacogenómicas poderão orientar a seleção da terapia. A compreensão genética da DII tem impulsionado principalmente o desenvolvimento de medicamentos, em vez de alterar a gestão individual dos doentes; a descoberta marcante de que as variantes do IL23R eram protetoras conduziu diretamente ao ustekinumab, ao risankizumab e ao guselkumab — terapias agora aprovadas que beneficiam a população mais ampla com DII. A compreensão da base genética da DII está a mudar a perspetiva clínica, passando de a considerar principalmente como uma doença gastrointestinal para reconhecer os seus profundos fundamentos imunológicos.
Os testes genéticos não são um procedimento padrão no diagnóstico da DII. O Genome Test abrange todos os mais de 200 loci identificados em estudos de associação do genoma com a doença (GWAS), permitindo a elaboração de um perfil genético de risco abrangente.
A DII envolve mais de 200 loci genéticos, cada um com um efeito individual reduzido
A contribuição genética para a DII está distribuída por mais de 200 loci identificados em estudos de associação do genoma completo (GWAS), cada um com efeitos individuais de pequena magnitude. Os painéis genéticos padrão não testam esta arquitetura poligénica. A genotipagem do NOD2 é por vezes realizada para avaliação prognóstica, mas não é de rotina no diagnóstico da DII, que se baseia na endoscopia, na histologia e na radiografia. Os testes genéticos não substituem o diagnóstico clínico. No entanto, o sequenciamento do genoma completo fornece os dados abrangentes de variantes do GWAS necessários para o cálculo futuro da pontuação de risco poligénico — permitindo uma avaliação individualizada do risco genético que poderá, eventualmente, orientar a intensidade da terapia, prever a gravidade da doença e orientar o rastreio familiar.
As variantes do NOD2 permitem prever a evolução da doença e as oportunidades terapêuticas
A genotipagem do NOD2 identifica doentes de alto risco com tendência para uma doença de início precoce, extensa e com complicações. Estes doentes beneficiam de uma terapia inicial mais agressiva e de uma vigilância mais rigorosa quanto à formação de estenoses e fístulas. As variantes genéticas do IL23R identificam doentes com probabilidade de responder aos inibidores da IL-23 — o ustekinumab, o risankizumab e o guselkumab estão agora aprovados para a doença de Crohn e produzem respostas dramáticas em subgrupos geneticamente suscetíveis. Uma avaliação genética abrangente através do Genome Test estabelece uma base de referência para futura utilidade clínica: à medida que os modelos de risco poligénico amadurecem e são clinicamente validados, os doentes com dados genéticos registados podem beneficiar de novas recomendações terapêuticas baseadas no seu perfil genético individual.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn) e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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