Cardiomiopatia hipertrófica — espessamento cardíaco de causa desconhecida, frequentemente associado a variantes genéticas dos sarcomérios. Identificar qual o gene envolvido influencia as decisões relativas à implantação de dispositivos médicos e a realização de rastreios em cascata na sua família.
O sequenciamento do genoma completo identifica as mutações no sarcômero responsáveis pela cardiomiopatia hipertrófica — revelando o risco em familiares e orientando as decisões relativas ao rastreio e ao tratamento.
Cardiomiopatia hipertrófica
A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a cardiomiopatia hereditária mais prevalente e a principal causa de morte súbita cardíaca em jovens desportistas. Afeta aproximadamente 1 em cada 500 pessoas (1 em cada 250 quando se recorre ao rastreio genético), embora a prevalência real possa ser superior devido à penetração incompleta. A CMH caracteriza-se por hipertrofia ventricular esquerda inexplicável, tipicamente acompanhada de espessamento septal assimétrico, na ausência de condições de sobrecarga anormais. A doença segue um padrão de herança autossómica dominante com expressividade variável e penetração relacionada com a idade — algumas variantes apresentam uma penetração >90% na idade adulta, enquanto outras permanecem clinicamente assintomáticas em alguns portadores.
Dois genes, o MYH7 e o MYBPC3, são responsáveis, em conjunto, por 70–80% dos casos de CMH identificados geneticamente. As variantes do MYH7 (que codifica a cadeia pesada da beta-miosina) são predominantemente mutações missenso e estão associadas a uma maior penetração, a um início mais precoce da doença e a uma hipertrofia mais grave. As variantes do MYBPC3 (que codifica a proteína C de ligação à miosina cardíaca) são predominantemente truncadas e estão associadas a um início mais tardio, mas ainda assim a uma doença significativa. Pelo menos oito genes do sarcomero são agora reconhecidos como causadores de CMH, cada um com penetração e implicações fenotípicas distintas. Aproximadamente 60% dos casos de CMH são de natureza familiar; os restantes resultam de variantes de novo.
A identificação de uma mutação no sarcômero tem implicações profundas nos cuidados prestados ao doente e no aconselhamento familiar. Os testes genéticos permitem o rastreio em cascata dos membros da família — os familiares assintomáticos podem ser portadores de variantes patogénicas, o que justifica o início de um acompanhamento cardíaco regular através de ecocardiografia e ECG. Uma vez identificados, os portadores beneficiam da restrição de atividades (evitando desportos competitivos intensos), da terapia médica com betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio e de avaliações periódicas. A informação genética também orienta o planeamento familiar, os testes pré-natais e o diagnóstico genético pré-implantacional para famílias com mutações conhecidas, oferecendo opções reprodutivas.
As variantes dos genes MYH7 e MYBPC3 diferem significativamente nos seus padrões de hereditariedade e na gravidade fenotípica — o MYH7 apresenta, normalmente, um início mais precoce e é mais grave, enquanto o MYBPC3 tem um início mais tardio, mas com um risco significativo de progressão.
Os painéis padrão de HCM abrangem 8 a 15 genes do sarcomério, mas detetam mutações em apenas 30 a 60 % dos doentes. Até 70 % dos casos permanecem sem resolução genética.
A mutação responsável pode estar num gene que o painel não abrange
Os painéis padrão para a miocardiopatia hipertrófica (MCH) incluem normalmente 8 a 15 genes sarcoméricos, incluindo MYH7, MYBPC3, ACTC1, TNNT2, TPM1 e outros. No entanto, apenas em 30 a 60 % dos doentes com MCH clinicamente diagnosticados é possível estabelecer um diagnóstico genético definitivo — o que deixa 40 a 70 % sem uma causa genética identificada. Este baixo rendimento reflete uma cobertura incompleta (alguns genes de doenças mais recentes), a dificuldade em detetar variantes intrónicas profundas e alterações regulatórias, e a realidade de que alguns casos de CMH envolvem variantes do número de cópias não detetadas pelo sequenciamento padrão. Além disso, a interpretação das variantes continua a ser um desafio — variantes patogénicas em populações sub-representadas podem ser classificadas erroneamente como variantes de significado incerto.
Esta descoberta permite a realização de rastreios familiares e a gestão da doença antes do aparecimento dos sintomas
Quando é identificada uma mutação patogénica no sarcômero, isso desencadeia um rastreio em cascata dos familiares de primeiro grau — identificando portadores assintomáticos que possam ser portadores da mesma variante. A informação genética orienta o manejo clínico: os portadores são submetidos a vigilância ecocardiográfica em série, evitam a prática de desportos competitivos intensos durante a infância e a adolescência e recebem terapia médica caso se desenvolva hipertrofia. O aconselhamento genético aborda o planeamento familiar, as opções de testes pré-natais e o diagnóstico genético pré-implantacional (PGD) para casais que procuram evitar a transmissão. Para famílias com um historial de morte súbita, a identificação da mutação nos familiares permite uma intervenção preventiva antes de uma arritmia potencialmente fatal.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a cardiomiopatia hipertrófica e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
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