Amiloidose hereditária por transtirretina — uma variante do gene TTR que causa neuropatia e cardiomiopatia progressivas. A identificação genética permite o acesso a terapias direcionadas que podem retardar ou travar a progressão da doença.
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes do TTR — permitindo o início precoce da terapia modificadora da doença quando é mais importante.
Amiloidose hereditária por transtirretina (ATTR)
A amiloidose hereditária por transtirretina (ATTR) é uma doença autossómica dominante causada por mutações no gene TTR, que codifica a transtirretina — uma proteína de transporte plasmático sintetizada principalmente no fígado e na retina. As variantes missenso patogénicas do TTR provocam o dobramento incorreto e a desestabilização da proteína; as moléculas de transtirretina mutantes dobram-se incorretamente com maior facilidade e desencadeiam a formação de fibrilas amilóides. A deposição amilóide progressiva nos nervos periféricos causa polineuropatia sensório-motora progressiva; a deposição amilóide no miocárdio causa cardiomiopatia restritiva. A ATTR não tratada é fatal no prazo de 7 a 12 anos após o início dos sintomas. Foram identificadas mais de 130 variantes patogénicas do TTR, com fortes correlações genótipo-fenótipo: Val30Met causa predominantemente doença neuropática; Val122Ile causa predominantemente doença cardiomiopática.
A prevalência da ATTR é estimada em 1 em cada 100 000 pessoas em geral, mas só a variante Val122Ile é portada por 3 a 4 % dos afro-americanos — aproximadamente 1,5 milhões de portadores nos Estados Unidos. Esta variante é a variante patogénica da TTR mais comum nos EUA e está associada a uma doença predominantemente cardiomiopática, afetando 10 a 15 % dos doentes afro-americanos com insuficiência cardíaca com mais de 60 anos. A Val30Met é a variante amiloidogénica mais comum a nível mundial e tem populações fundadoras em Portugal, na Suécia e no Japão, com doença predominantemente neuropática. A variante genética determina o fenótipo predominante: as formas neuropáticas (como a Val30Met) causam principalmente sintomas nos nervos periféricos; as formas cardíacas (como a Val122Ile) causam principalmente infiltração miocárdica e insuficiência cardíaca.
Um diagnóstico confirmado de variante patogénica da TTR é transformador. Existem atualmente três terapias modificadoras da doença aprovadas pela FDA: o tafamidis (Vyndaqel), um estabilizador cinético que impede o dobramento incorreto da transtirretina; patisiran (Onpattro) e vutrisiran (Alnylam/Vyr), terapêuticas de interferência de RNA que reduzem a produção hepática de transtirretina; e inotersen (Tegsedi), um oligonucleótido antisense que também reduz a transtirretina. Estas terapias travam a progressão da doença e podem induzir a regressão se iniciadas precocemente. A seleção de uma terapia específica para o fenótipo é importante: o tafamidis parece ser mais eficaz para a doença neuropática. O genótipo também influencia o prognóstico — a neuropatia Val30Met progride tipicamente mais lentamente do que outras variantes. O rastreio em cascata da família é fundamental; os portadores pré-sintomáticos podem iniciar a terapia profilática antes do aparecimento dos sintomas.
As variantes do TTR permitem prever o fenótipo clínico — a variante Val30Met causa predominantemente neuropatia periférica, enquanto a variante Val122Ile causa predominantemente cardiomiopatia, com implicações significativas para a monitorização e a estratégia de tratamento.
A ATTR não é normalmente incluída nos painéis genéticos abrangentes. Existem mais de 130 variantes do TTR, e a correlação genótipo-fenótipo é fundamental para o tratamento.
O ATTR requer um rastreio específico da TTR que a maioria dos painéis não inclui
A amiloidose hereditária por transtiretina raramente é detetada por painéis genéticos abrangentes, uma vez que os testes específicos para o TTR não são padrão. A ATTR está a ser cada vez mais integrada nos exames de avaliação cardíaca e neuropática em centros especializados, mas muitos doentes são inicialmente diagnosticados erroneamente com outras doenças cardíacas ou neurológicas. O fenótipo clínico não se correlaciona perfeitamente com genótipos específicos, o que complica a interpretação. Foram identificadas mais de 130 variantes patogénicas da TTR; os testes genéticos são essenciais para a previsão do fenótipo e do prognóstico. O sequenciamento do genoma completo proporciona uma cobertura completa da TTR e permite a avaliação simultânea de outros genes associados à amiloidose.
O genótipo permite prever o fenótipo e possibilita uma terapia direcionada capaz de modificar o curso da doença
Um diagnóstico confirmado de variante patogénica do TTR tem um impacto transformador na vida. Três terapias modificadoras da doença aprovadas pela FDA travam a progressão da doença ou induzem a sua regressão, se iniciadas precocemente. Estão a surgir terapias específicas para cada fenótipo: o tafamidis parece ser mais eficaz para a doença neuropática; as terapias de interferência de RNA reduzem a produção de transtirretina de forma generalizada. O início precoce do tratamento — antes que ocorram danos irreversíveis nos nervos periféricos ou infiltração miocárdica — é fundamental. O genótipo informa o prognóstico: a neuropatia Val30Met progride tipicamente mais lentamente do que outras variantes. O rastreio em cascata familiar identifica portadores pré-sintomáticos que podem iniciar a terapia profilática antes do início dos sintomas.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a amiloidose hereditária por transtirretina (ATTR) e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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