Paraplegia espástica hereditária — espasticidade progressiva dos membros inferiores causada por mais de 80 genes diferentes, em que o diagnóstico molecular distingue as doenças com quadro clínico semelhante, mas tratáveis, da verdadeira HSP e permite prever se a doença permanecerá na sua forma pura ou se desenvolverá características complexas.
O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente todos os mais de 80 genes HSP — SPG4 (SPAST), SPG3A (ATL1), SPG7 (paraplegina) e todo o panorama genético —, substituindo os testes sequenciais de genes individuais que atrasam o diagnóstico em anos.
Paraplegia espástica hereditária
A paraplegia espástica hereditária (HSP) é um grupo de doenças neurodegenerativas geneticamente heterogéneas, caracterizadas por uma degeneração progressiva do trato corticoespinhal dependente do comprimento, que provoca espasticidade e fraqueza nos membros inferiores. Foram identificados mais de 80 loci genéticos (SPG1 a SPG80+) e os seus genes correspondentes, com padrões de herança autossómica dominante, autossómica recessiva e ligada ao cromossoma X. A forma mais comum é a SPG4 (gene SPAST, que codifica a espastina), responsável por aproximadamente 40% dos casos de HSP autossómica dominante. A prevalência combinada de todas as formas de HSP é de aproximadamente 2-10 por 100 000.
A HSP é classificada como «pura» (sem complicações — espasticidade e fraqueza limitadas aos membros inferiores, com ou sem urgência urinária e perda sensorial ligeira) ou «complexa» (com complicações — espasticidade acompanhada de características neurológicas adicionais, tais como ataxia, neuropatia periférica, comprometimento cognitivo, corpo caloso fino, epilepsia ou atrofia óptica). A distinção entre HSP pura e complexa tem implicações prognósticas importantes: a HSP pura permite normalmente a deambulação independente durante décadas, enquanto a HSP complexa pode incluir declínio cognitivo progressivo, dependência de cadeira de rodas e esperança de vida reduzida.
A HSP é frequentemente diagnosticada de forma errada. O diagnóstico diferencial inclui a esclerose múltipla (EM) primária progressiva, a esclerose lateral amiotrófica (ELA), a deficiência de vitamina B12, a deficiência de cobre, a compressão da medula espinhal, a distonia dopa-responsiva e a mielopatia estrutural. Muitos doentes com HSP são submetidos a anos de exames — ressonância magnética do cérebro e da coluna vertebral, punção lombar, potenciais evocados, NCS/EMG — sem que se chegue a um diagnóstico definitivo. A confirmação molecular através de testes genéticos abrangentes põe fim à odisseia diagnóstica, fornece um prognóstico preciso (trajetória pura vs. complexa), permite o aconselhamento genético para os familiares e exclui doenças com quadro clínico semelhante que são passíveis de tratamento.
A SPG7 (paraplegina) é uma causa comum de ataxia espástica hereditária recessiva que se manifesta frequentemente com ataxia cerebelar — é cada vez mais reconhecida como uma das ataxias genéticas mais comuns e deve ser considerada em qualquer adulto com ataxia espástica progressiva.
Com mais de 80 genes causadores, a realização sequencial de testes de genes individuais é impraticável. O WGS avalia o panorama genético completo da HSP num único teste — pondo fim a longos percursos de diagnóstico que, em média, duram entre 5 a 10 anos no caso de subtipos raros de HSP.
Acabar com a odisseia do diagnóstico — o atraso médio no diagnóstico da HSP é de 5 a 10 anos, período durante o qual podem passar despercebidas doenças com sintomas semelhantes que são passíveis de tratamento
Os doentes com HSP são normalmente submetidos a anos de investigação neurológica antes de receberem um diagnóstico molecular. Durante este período, doenças tratáveis que se assemelham à HSP — distonia dopa-responsiva (GCH1), deficiência de vitamina B12/cobre, mielopatia estrutural, esclerose múltipla progressiva primária — podem não ser devidamente investigadas, uma vez que o quadro clínico é atribuído a uma «possível HSP». O sequenciamento do genoma completo confirma a HSP através da identificação de um gene específico (proporcionando aconselhamento sobre o prognóstico e a fertilidade) ou exclui a HSP, redirecionando a investigação para condições potencialmente tratáveis.
As deleções no exão do SPG4 (SPAST) representam 20% dos casos de SPG4 — indetectáveis através do sequenciamento padrão
Aproximadamente 20% dos alelos patogénicos do SPG4 consistem em deleções ou duplicações de múltiplos exões no gene SPAST — variantes estruturais que não são detetáveis através do sequenciamento padrão de exões ou do sequenciamento Sanger. Um doente com HSP pura de herança autossómica dominante cujo teste de sequenciamento do SPAST seja negativo pode, na realidade, ser portador de uma deleção no SPAST. O sequenciamento do genoma completo deteta tanto variantes de sequência como variantes do número de cópias a partir dos mesmos dados, identificando o espectro completo de alelos patogénicos do SPAST num único teste, sem necessidade de uma análise MLPA separada.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a paraplegia espástica hereditária e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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