Distrofia retiniana hereditária — Mais de 280 genes causam cegueira hereditária, e a primeira terapia genética aprovada pela FDA (Luxturna) restaura a visão em doentes com confirmação da mutação no gene RPE65. O diagnóstico molecular determina qual das terapias genéticas, cuja lista está em constante crescimento, pode ser aplicável.
O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente todos os mais de 280 genes associados à distrofia retiniana — incluindo variantes intrónicas profundas, rearranjos estruturais e a região RPGR ORF15 ligada ao cromossoma X —, proporcionando o diagnóstico molecular necessário para determinar a elegibilidade para terapia genética.
Distrofia retiniana hereditária
As distrofias retinianas hereditárias (IRD) constituem um grupo geneticamente heterogéneo de doenças que causam degeneração progressiva dos fotorreceptores e perda de visão, afetando, no total, cerca de 1 em cada 2 000 a 3 000 pessoas em todo o mundo — o que corresponde a aproximadamente 2 milhões de indivíduos afetados a nível global. Mais de 280 genes foram identificados como causas das IRD, incluindo a retinite pigmentosa (RP, a forma mais comum), a amaurose congénita de Leber (LCA), a doença de Stargardt, a distrofia dos cones e bastonetes, a coroideremia, a acromatopsia e outras. Os padrões de hereditariedade incluem autossómico dominante, autossómico recessivo, ligado ao cromossoma X, mitocondrial e digénico.
A apresentação clínica varia consoante o subtipo, mas envolve tipicamente uma perda progressiva da visão periférica (mediada pelos bastonetes, cegueira noturna seguida de visão em túnel na RP), da visão central (mediada pelos cones, na doença de Stargardt e nas distrofias dos cones) ou de ambas. Muitas doenças retinianas hereditárias (IRD) têm início na infância ou na idade adulta jovem e evoluem para cegueira legal na meia-idade. O gene e a variante específicos determinam a velocidade de progressão, o padrão de perda do campo visual e — cada vez mais — a elegibilidade para terapias específicas para o gene e ensaios clínicos.
O voretigene neparvovec (Luxturna), uma terapia genética baseada em AAV que administra RPE65 funcional, foi aprovado pela FDA em 2017 para a distrofia retiniana bialélica confirmada por RPE65 — a primeira terapia genética aprovada pela FDA para qualquer doença hereditária. O Luxturna restaura a visão de orientação em doentes com células retinianas viáveis em quantidade suficiente. Desde 2017, o pipeline de terapias genéticas para as IRD expandiu-se drasticamente: estão em curso ensaios clínicos para RPGR (RP ligada ao cromossoma X), CNGA3/CNGB3 (acromatopsia), RS1 (retinosquise ligada ao cromossoma X), CHM (coroideremia), MERTK, RLBP1 e outros. O diagnóstico molecular que identifica o gene causador específico é o pré-requisito essencial para toda a elegibilidade à terapia genética — sem ele, os doentes não podem aceder a estes tratamentos que salvam a visão.
O ORF15 do gene RPGR — a causa mais comum da retinite pigmentosa ligada ao cromossoma X — contém uma região rica em purinas e altamente repetitiva que o sequenciamento padrão de leituras curtas muitas vezes não consegue mapear corretamente. O sequenciamento do genoma completo (WGS), combinado com ferramentas bioinformáticas adequadas, permite resolver este locus tecnicamente complexo.
Mais de 280 genes causam a IRD. Os painéis de análise abrangem entre 50 e 100. As variantes intrónicas profundas e os rearranjos estruturais — invisíveis aos painéis — são responsáveis por 10 a 15 % dos casos de IRD anteriormente não resolvidos. O WGS avalia o panorama genético completo.
A elegibilidade para a terapia genética requer um diagnóstico molecular confirmado — e a janela de oportunidade para o tratamento fecha à medida que os fotorreceptores morrem
Todas as terapias genéticas para doenças retinianas hereditárias (IRD) requerem um diagnóstico molecular confirmado do gene causador específico. A terapia com Luxturna requer variantes bialélicas do gene RPE65. Os ensaios clínicos de terapia genética com RPGR requerem variantes patogénicas confirmadas do gene RPGR. Para além dos critérios de elegibilidade, a maioria das terapias genéticas requer um número suficiente de células retinianas viáveis — uma vez concluída a degeneração dos fotorreceptores, a terapia genética não consegue restaurar a visão. Cada ano de atraso no diagnóstico molecular é um ano de perda contínua de fotorreceptores que reduz a janela de oportunidade para o tratamento com terapia genética. A SGA realizada numa fase precoce da doença maximiza o tempo disponível para a intervenção com terapia genética.
10-15% dos casos de IRD não resolvidos por testes de painel são resolvidos por WGS — através de variantes intrónicas profundas e rearranjos estruturais
Os painéis genéticos padrão para IRD analisam 50 a 100 genes conhecidos, mas avaliam apenas os exões codificantes e os locais de splicing adjacentes. Variantes intrónicas profundas que criam exões crípticos (documentadas nos genes ABCA4, CEP290, USH2A e outros), grandes rearranjos estruturais (inversões, deleções complexas) e variantes em genes IRD recentemente identificados não são detetadas. Vários estudos demonstram que o WGS resolve 10 a 15% dos casos de IRD que permaneceram por resolver após os testes de painel, identificando o diagnóstico molecular que abre a porta a ensaios clínicos específicos para cada gene e a terapias emergentes.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a distrofia retiniana hereditária e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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