Cancro da próstata hereditário — quando o cancro da próstata é frequente numa família, variantes genéticas específicas, incluindo BRCA2, HOXB13 e ATM, determinam o risco e orientam as decisões relativas ao rastreio precoce.
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes genéticas associadas ao cancro da próstata nos genes BRCA2, HOXB13 e ATM — permitindo um rastreio precoce capaz de detetar o cancro em fases mais precoces e mais passíveis de tratamento.
Cancro da próstata hereditário
O cancro da próstata hereditário abrange várias vias genéticas de predisposição distintas. Os portadores do BRCA2 enfrentam um risco de cancro da próstata 3 a 8 vezes superior, com uma doença significativamente mais agressiva. A variante G84E do HOXB13 é muito mais penetrante — conferindo um risco até 20 vezes superior de cancro da próstata hereditário, particularmente entre homens de ascendência europeia. As variantes patogénicas do ATM aumentam o risco aproximadamente 2 a 3 vezes, com implicações adicionais no risco de cancro do pâncreas. Todos os três genes atuam na resposta a danos no ADN: o BRCA2 e o ATM medeiam a sinalização da reparação do ADN; o HOXB13 é um fator de transcrição essencial para o desenvolvimento da próstata — cada um representa uma via biológica distinta para a suscetibilidade ao cancro.
O cancro da próstata hereditário representa 5–15% do total de casos de cancro da próstata, com estimativas de hereditariedade significativamente mais elevadas do que a maioria dos cancros comuns. Os portadores da variante G84E do gene HOXB13 representam 0,6–6,25% dos casos de cancro da próstata hereditário nas populações europeias. As variantes do BRCA2 ocorrem em 1,2–5,3% das famílias com cancro da próstata hereditário, as do ATM em 1,6–2,7% e as do CHEK2 em 1,8–2,8%. Os portadores tendem a desenvolver cancro da próstata em idades mais jovens (idade mediana de 55–60 anos vs. 65–70 anos na doença não hereditária), com pontuações de Gleason mais agressivas e potencial metastático. Aproximadamente 50% dos homens com antecedentes familiares de cancro da próstata são portadores de uma variante patogénica num destes genes.
A identificação da causa genética específica tem implicações clínicas profundas. A detecção de uma mutação no BRCA2 torna os homens elegíveis para o rastreio do PSA a partir dos 40 anos e, caso se desenvolva cancro, para a terapia com inibidores de PARP (olaparibe) — uma terapia direcionada ao genótipo que produz respostas duradouras em homens com cancro da próstata resistente à castração associado ao BRCA2. A detecção de uma mutação no HOXB13 permite o rastreio precoce e uma vigilância familiar intensificada. Todas as descobertas repercutem nos familiares: os irmãos podem iniciar o rastreio precoce para prevenir ou detetar o cancro mais cedo; as irmãs podem ser portadoras da mesma variante e apresentar risco de cancro da mama/ovário (particularmente BRCA2).
Os três principais genes associados ao cancro da próstata de origem hereditária atuam através de mecanismos biológicos distintos — o BRCA2 e o ATM na sinalização da reparação do ADN, e o HOXB13 no desenvolvimento da próstata —, conferindo cada um deles diferentes graus de agressividade do cancro e intervalos de rastreio.
Historicamente, o cancro da próstata tem sido subdiagnosticado do ponto de vista genético. Os testes que se limitam ao BRCA2 não detectam o HOXB13 e o ATM — genes que, em conjunto, são responsáveis por uma parte significativa das doenças hereditárias.
Os painéis padrão para a próstata muitas vezes não identificam os genes responsáveis
Os testes de rastreio do cancro da próstata hereditário estão significativamente atrasados em relação aos testes de rastreio do cancro da mama e do cancro colorretal. Muitos painéis de rastreio de cancro hereditário disponíveis no mercado foram concebidos para o cancro da mama/ovário e não incluem o gene HOXB13. Os testes de um único gene BRCA2 não detectam as contribuições dos genes ATM e CHEK2. Nas famílias com cancro da próstata hereditário, o HOXB13 é responsável por 0,6–6,25% dos casos, o BRCA2 por 1,2–5,3%, o ATM por 1,6–2,7% e o CHEK2 por 1,8–2,8%. Nenhuma abordagem de gene único ou de painel limitado capta o panorama genético completo. O sequenciamento do genoma completo analisa simultaneamente todos os genes de predisposição ao cancro da próstata.
Uma descoberta genética abre caminho para a terapia direcionada e a prevenção familiar
Os portadores do gene BRCA2 com cancro da próstata metastático são elegíveis para terapia com inibidores de PARP (olaparibe) — um dos poucos tratamentos adaptados ao genótipo na oncologia do cancro da próstata. A deteção da mutação HOXB13 G84E permite a realização de rastreios precoces e intensivos do PSA a partir dos 40 anos em homens em risco. A deteção de mutações no gene ATM orienta a vigilância do cancro do pâncreas em homens portadores com antecedentes familiares. Todas as descobertas desencadeiam testes em cascata: os irmãos podem iniciar o rastreio precoce do PSA antes do desenvolvimento do cancro; as irmãs podem ser portadoras da mesma variante e ser elegíveis para vigilância do cancro da mama/ovário.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para o cancro da próstata hereditário e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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