Paraganglioma-feocromocitoma hereditário — até 40% dos casos são hereditários, causados por variantes nos genes das subunidades da SDH, sendo que o gene específico que sofreu mutação determina o risco de malignidade, a probabilidade de doença multifocal e o protocolo de acompanhamento.
O sequenciamento do genoma completo permite avaliar simultaneamente os genes SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2 e todos os outros genes associados à PGL/PCC — o que é fundamental numa síndrome hereditária em que o gene causador determina diretamente o percurso de gestão clínica.
Paraganglioma-feocromocitoma hereditário
As síndromes hereditárias de paraganglioma-feocromocitoma (PGL/PCC) constituem um grupo de doenças de predisposição tumoral autossómicas dominantes causadas por variantes patogénicas germinativas em genes que codificam subunidades ou fatores de montagem do complexo da succinato desidrogenase (SDH) — um componente da cadeia de transporte de eletrões mitocondrial (Complexo II). As quatro síndromes clinicamente caracterizadas são: PGL1 (SDHD), PGL2 (SDHAF2), PGL3 (SDHC) e PGL4 (SDHB), representando coletivamente cerca de 10-15% de todos os casos de paraganglioma e feocromocitoma. Quando todas as causas hereditárias são consideradas — incluindo VHL, RET, NF1, TMEM127, MAX e FH —, até 35-40% dos feocromocitomas e paragangliomas aparentemente esporádicos têm uma causa germinativa subjacente.
As características clínicas das síndromes PGL/PCC variam consoante o gene causador, de forma a orientar diretamente o tratamento. As variantes patogénicas do SDHB estão associadas à taxa mais elevada de paraganglioma maligno — aproximadamente 30-40% dos tumores associados ao SDHB são malignos, em comparação com cerca de 5-10% para as variantes do SDHD e uma incidência rara de malignidade no SDHC. As variantes do SDHD são tipicamente marcadas pela impressão materna — a doença manifesta-se quase exclusivamente em indivíduos que herdam a variante do pai (a cópia materna é silenciada pela impressão), uma característica hereditária única cujo não reconhecimento leva a diagnósticos errados nos filhos de mulheres portadoras do SDHD. As portadoras do SDHD tendem a apresentar paragangliomas multifocais na cabeça e pescoço.
O amplo diagnóstico diferencial do PGL/PCC hereditário requer uma avaliação multigénica abrangente logo na primeira consulta. A síndrome de VHL (gene VHL), a MEN2 (gene RET) e a neurofibromatose tipo 1 (NF1) causam, cada uma, feocromocitoma e requerem vigilância e gestão muito diferentes. O gene germinativo específico identificado determina a intensidade da vigilância, as localizações corporais que requerem exames de imagem, a frequência da monitorização, a abordagem de testes em cascata na família e a estratégia cirúrgica para a doença multifocal. As diretrizes atuais da NCCN e da Endocrine Society recomendam testes genéticos germinativos em todos os doentes que apresentem paraganglioma, feocromocitoma ou ambos, sendo a análise abrangente de um painel multigénico a abordagem preferida.
A herança do SDHD é marcada pelo pai — os filhos de mulheres portadoras do SDHD não desenvolvem a doença, mesmo quando herdam a variante, enquanto os filhos de homens portadores do SDHD enfrentam o risco autossómico dominante habitual. Esta característica única deve ser tida em conta no aconselhamento genético.
Os testes genéticos sequenciais de um único gene para PGL/PCC estão clinicamente obsoletos — até 12 genes diferentes podem causar PGL/PCC hereditária, sendo necessário um resultado multigénico para excluir a possibilidade de doença hereditária. O sequenciamento do genoma completo avalia todos esses genes simultaneamente.
Um resultado negativo para SDHB não exclui a possibilidade de PGL/PCC hereditário — também é necessário avaliar SDHC, SDHD, VHL, RET e outras mutações
Nas populações de doentes com paraganglioma, 35-40% apresentam uma causa germinativa. O teste do gene SDHB — frequentemente solicitado em primeiro lugar, uma vez que o risco de malignidade associado ao SDHB é o mais elevado — identifica apenas uma das múltiplas causas hereditárias possíveis. Se o SDHB for negativo, o SDHD (o segundo gene SDH mais comum), o SDHC, o SDHAF2, o VHL, o RET (MEN2), o NF1, o TMEM127 e o MAX devem ser avaliados individualmente para completar a investigação hereditária. Os testes sequenciais de um único gene implicam meses de atraso e múltiplas colheitas de amostras. O sequenciamento do genoma completo avalia todos os genes hereditários de PGL/PCC simultaneamente num único teste, fornecendo uma avaliação definitiva entre hereditário e esporádico logo na primeira consulta.
O risco de neoplasia maligna associado à SDHB altera a frequência da vigilância e o grau de agressividade cirúrgica
O tratamento do PGL/PCC hereditário é específico para cada gene. Os portadores do gene SDHB com tumores primários ressecados necessitam de exames de imagem de acompanhamento pós-operatório mais frequentes — normalmente PRRT/PET ou ressonância magnética de corpo inteiro anuais — devido à taxa de transformação maligna de 30 a 40%. Os portadores do gene SDHD são monitorizados quanto a lesões multifocais na cabeça e pescoço e, frequentemente, são submetidos a vigilância ativa para paragangliomas primários de crescimento lento na cabeça e pescoço, em vez de ressecção cirúrgica imediata. As diferenças na intensidade da vigilância, na escolha da modalidade de imagem e na tomada de decisões cirúrgicas entre portadores de SDHB e SDHD são significativas — uma distinção que requer um diagnóstico molecular preciso a partir de uma avaliação multigénica completa.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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