Pancreatite hereditária — pancreatite aguda recorrente com início na infância e um risco de 40% de desenvolver cancro do pâncreas ao longo da vida, em que o diagnóstico molecular permite a integração em programas de vigilância capazes de detetar o cancro numa fase em que ainda é curável.
O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente os genes PRSS1, SPINK1, CTRC e CFTR — o painel molecular completo para a pancreatite hereditária —, permitindo a vigilância do cancro do pâncreas com estratificação do risco e o aconselhamento genético informado.
Pancreatite hereditária
A pancreatite hereditária (PH) é uma doença autossómica dominante causada principalmente por variantes de ganho de função no gene PRSS1 (tripsinogénio catiónico, cromossoma 7q34). As variantes do PRSS1 impedem a autoinativação da tripsina, levando à ativação prematura do tripsinogênio intrapancreático e à autodigestão pancreática recorrente. As variantes patogênicas mais comuns são p.Arg122His (R122H) e p.Asn29Ile (N29I). Outros genes contribuem para a suscetibilidade à pancreatite: SPINK1 (inibidor da serina protease do tipo Kazal 1, um inibidor da tripsina), CTRC (quimotripsina C, envolvida na degradação da tripsina) e CFTR (regulador da condutância transmembranar da fibrose cística — variantes heterozigóticas do CFTR aumentam o risco de pancreatite crónica).
A HP manifesta-se normalmente com o primeiro episódio de pancreatite aguda na infância (idade média de 10 anos). Os episódios recorrentes de pancreatite aguda evoluem para pancreatite crónica com insuficiência exócrina (má absorção de gorduras, esteatorreia, deficiência nutricional) e insuficiência endócrina (diabetes pancreatogénica). A principal preocupação clínica é um risco ao longo da vida drasticamente elevado de adenocarcinoma pancreático — aproximadamente 40% aos 70 anos, o que representa um risco 50 a 80 vezes superior em comparação com a população em geral. Este é o risco familiar mais elevado conhecido para o cancro do pâncreas.
O consórcio International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) e as diretrizes da NCCN recomendam a vigilância anual do cancro do pâncreas — ecografia endoscópica (EUS) e/ou colangiopancreatografia por ressonância magnética (MRCP) — a partir dos 40 anos (ou 20 anos após o início dos sintomas, consoante o que ocorrer primeiro) para doentes com pancreatite hereditária confirmada. Vários cancros pancreáticos em fase inicial foram detetados através destes programas de vigilância, representando um benefício em termos de sobrevivência que não seria possível sem o rastreio. A inscrição em programas formais de vigilância requer a confirmação molecular do diagnóstico de HP.
Os portadores heterozigóticos do gene CFTR (que não têm fibrose cística) apresentam um risco aproximadamente 2 a 4 vezes superior de pancreatite crónica, especialmente quando são portadores de uma segunda variante de suscetibilidade nos genes SPINK1 ou CTRC.
A pancreatite recorrente em jovens tem múltiplas causas genéticas. Os genes PRSS1, SPINK1, CTRC e CFTR devem ser todos avaliados — juntamente com as interações genéticas — para determinar o perfil genético completo de risco de pancreatite.
Um risco de 40 % de desenvolver cancro no pâncreas ao longo da vida é motivo para agir — os programas de vigilância permitem detetar o cancro em fases curáveis
O adenocarcinoma pancreático é o tipo de cancro mais letal — a sobrevivência aos 5 anos é de aproximadamente 12% para todos os estágios e de aproximadamente 44% para a doença localizada. Na pancreatite hereditária, o risco de 40% ao longo da vida justifica a vigilância anual por EUS/MRCP a partir dos 40 anos (consenso da CAPS). Vários cancros pancreáticos em fase inicial foram detetados através de programas de rastreio específicos para a HP, permitindo a ressecção cirúrgica com intenção curativa. Sem um diagnóstico molecular da HP, os doentes podem não ser encaminhados para estes programas de vigilância — recebendo, em vez disso, um acompanhamento de risco padrão que não inclui exames de imagem do pâncreas.
As interações genéticas determinam se um portador do gene SPINK1 desenvolve pancreatite — é necessário avaliar vários genes em conjunto
As variantes do SPINK1 (em particular a p.Asn34Ser, com uma frequência de portadores de aproximadamente 1-3% nas populações europeias) não são totalmente penetrantes — a maioria dos portadores nunca desenvolve pancreatite. No entanto, as variantes do SPINK1 aumentam drasticamente o risco de pancreatite quando combinadas com variantes heterozigóticas do CFTR, variantes do CTRC ou fatores ambientais (consumo de álcool, tabagismo). Esta interação gene-gene significa que a avaliação isolada de um único gene associado à pancreatite fornece informações incompletas sobre o risco. O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente os genes PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR e outros loci de suscetibilidade, captando a arquitetura completa do risco genético.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a pancreatite hereditária e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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