HLRCC — uma síndrome de cancro hereditário em que o carcinoma de células renais metastiza quando ainda tem dimensões extremamente pequenas, tornando perigosos os protocolos padrão de vigilância ativa e exigindo intervenção cirúrgica imediata para qualquer lesão renal suspeita.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes do gene FH (fumarato hidratase) — proporcionando um diagnóstico molecular que altera radicalmente a gestão da massa renal, passando de uma abordagem de «observação e espera» para uma de «intervenção cirúrgica imediata».
Leiomiomatose hereditária e cancro de células renais
A leiomiomatose hereditária e o cancro de células renais (HLRCC, síndrome de Reed) é uma síndrome de predisposição ao cancro de herança autossómica dominante causada por variantes patogénicas heterozigóticas no gene FH (fumarato hidratase, cromossoma 1q43). A FH é um supressor tumoral que atua no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) — a deficiência de FH causa acumulação de fumarato, o que inibe as prolil-hidroxilases e estabiliza o HIF (fator induzível por hipóxia), impulsionando um programa oncogênico pseudohipóxico. A HLRCC apresenta três características clínicas: leiomiomas cutâneos (nódulos cutâneos dolorosos em ~76%), leiomiomas uterinos (miomas, frequentemente sintomáticos antes dos 30 anos em ~77% das mulheres) e cancro de células renais (~15-25% de risco ao longo da vida).
O cancro de células renais na HLRCC é um CCR papilar de tipo 2 — e é excepcionalmente agressivo. Ao contrário do CCR indolente observado na doença de VHL ou noutras síndromes de CCR hereditário, o CCR associado à HLRCC pode metastizar quando o tumor primário tem apenas 1 a 2 centímetros. Esta agressividade biológica altera fundamentalmente o paradigma de gestão: os protocolos padrão de vigilância ativa para massas renais pequenas (≤4 cm, que são adequados para a maioria dos RCC esporádicos) são PERIGOSOS na HLRCC. Qualquer lesão renal sólida num doente com HLRCC deve ser considerada potencialmente agressiva e tratada com excisão cirúrgica imediata, e não com observação.
A HLRCC é subdiagnosticada porque os sinais individuais — protuberâncias cutâneas e miomas uterinos — são comuns na população em geral e são frequentemente tratados por dermatologistas e ginecologistas sem que se tenha em conta o contexto do cancro hereditário. Os leiomiomas cutâneos dolorosos (caracteristicamente sensíveis ao frio) constituem o indício clínico mais específico. Os miomas uterinos de início precoce que requerem histerectomia antes dos 30 anos também devem levar a uma avaliação da HF. O diagnóstico molecular da HF desencadeia o protocolo específico de vigilância renal da HLRCC (RM anual de alta qualidade, não ecografia), que não pode ser implementado sem saber se a paciente é portadora de uma variante patogénica da HF.
A vigilância ativa de pequenas massas renais — o tratamento padrão para a maioria dos CCR — está CONTRAINDICADA no CCR de alto risco. A biologia agressiva desta doença significa que mesmo tumores de CCR com 1 a 2 cm podem metastizar. Qualquer lesão renal sólida requer excisão cirúrgica imediata.
Os protocolos padrão de gestão do CCR partem do princípio de que se trata de uma doença de evolução lenta. O CCR associado à HF apresenta um comportamento biológico agressivo que contraria essa suposição. O diagnóstico molecular da HF desencadeia o protocolo de vigilância e tratamento que previne a doença metastática.
A vigilância ativa padrão resulta na morte de doentes com HLRCC — o diagnóstico molecular da FH altera a urgência cirúrgica das massas renais
No caso de pequenas massas renais esporádicas (≤4 cm), a vigilância ativa com acompanhamento por exames de imagem é uma estratégia de gestão aceite, uma vez que a maioria é de baixo grau e de crescimento lento. Na HLRCC, aplicar esta mesma abordagem de vigilância a um CCR papilar de tipo 2 com 2 cm arrisca permitir a disseminação metastática antes que o protocolo de vigilância desencadeie a intervenção. Vários doentes com HLRCC desenvolveram doença metastática a partir de tumores primários que teriam sido geridos com vigilância ao abrigo dos protocolos padrão para o CCR. O diagnóstico molecular de FH antes da deteção de qualquer massa renal permite a aplicação do protocolo específico para a HLRCC: vigilância anual por ressonância magnética e cirurgia imediata para qualquer lesão sólida.
Nódulos cutâneos dolorosos + miomas precoces = considere a HLRCC. A maioria dos dermatologistas e ginecologistas não estabelece esta ligação
Os leiomiomas cutâneos (nódulos cutâneos dolorosos e sensíveis ao frio, normalmente localizados no tronco e nas extremidades) e os leiomiomas uterinos de início precoce são, individualmente, comuns — mas a sua combinação, especialmente quando acompanhada de antecedentes familiares de cancro renal, deve levar à avaliação da HF. Muitas famílias com HLRCC só são identificadas depois de um membro desenvolver um CCR metastático — altura em que o cancro é frequentemente incurável. O WGS realizado por qualquer indicação pode identificar variantes de HF de forma incidental, desencadeando o programa de vigilância renal que teria detetado o cancro numa fase curável.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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