Telangiectasia hemorrágica hereditária — a causa oculta do AVC em adultos jovens, resultante de embolia paradoxal através de malformações arteriovenosas pulmonares, numa condição em que 30 a 40% dos doentes nunca sabem que a têm até que ocorra um episódio neurológico.
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes dos genes ENG, ACVRL1 e SMAD4 — permitindo distinguir os tipos de HHT com diferentes padrões de MAV — e estabelece o diagnóstico que dá origem ao rastreio de MAV pulmonares, o que previne acidentes vasculares cerebrais.
Telangiectasia hemorrágica hereditária
A telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT), também conhecida como síndrome de Osler-Weber-Rendu, é uma doença vascular autossómica dominante causada por variantes patogénicas em genes que codificam proteínas da via de sinalização arterial BMP/TGF-β, levando a um desenvolvimento anormal dos vasos sanguíneos com a formação de malformações arteriovenosas (MAV). As MAV são ligações arteriovenosas diretas que carecem de leitos capilares normais — podem sangrar, causar insuficiência cardíaca de alto débito e permitir que o sangue venoso contorne a filtração pulmonar. A HHT afeta aproximadamente 1 em cada 5.000-8.000 indivíduos em todo o mundo. A tríade clínica clássica — hemorragias nasais recorrentes (epistaxe), telangiectasias mucocutâneas e MAV nos órgãos viscerais — permite frequentemente o diagnóstico clínico, mas as MAV nos pulmões e no cérebro podem ser assintomáticas até à ocorrência de um evento catastrófico.
A HHT é geneticamente heterogénea. O tipo 1 (ENG — endoglin, cromossoma 9q34.11) e o tipo 2 (ACVRL1 — quinase semelhante ao recetor da activina 1, cromossoma 12q13.13) representam, cada um, aproximadamente 40-45% dos casos de HHT confirmados molecularmente. As variantes patogénicas do SMAD4 representam aproximadamente 2% e causam uma síndrome combinada de polipose juvenil/HHT. Variantes mais raras em RASA1 e EPHB4 causam uma síndrome relacionada. As variantes ENG estão associadas a taxas mais elevadas de MAVs pulmonares (presentes em aproximadamente 60-80% dos doentes com HHT1) em comparação com as de ACVRL1 (30-40% dos doentes com HHT2). As variantes ACVRL1 estão associadas a uma taxa mais elevada de MAVs hepáticas e hipertensão pulmonar.
As MAV pulmonares são a manifestação mais perigosa da HHT. O shunt direita-esquerda permite a embolia paradoxal — trombos venosos, bactérias ou bolhas de ar que normalmente seriam filtrados pelo leito capilar pulmonar passam diretamente para a circulação sistémica, causando acidente vascular cerebral isquémico, abcesso cerebral ou embolia sistémica. O risco é proporcional ao tamanho da MAV pulmonar; As MAVs com artérias alimentadoras ≥3 mm são tratadas profilaticamente por emboloterapia. Estima-se que 30-40% dos doentes com HHT e MAVs pulmonares tenham um AVC ou AIT como primeiro evento neurológico antes do diagnóstico ser estabelecido. O rastreio de MAVs pulmonares por ecocardiografia transtorácica com contraste ou TC torácica — combinado com emboloterapia para lesões passíveis de tratamento — salva vidas quando iniciado no momento do diagnóstico.
As variantes do SMAD4 causam um fenótipo combinado de polipose juvenil e HHT. Estes doentes necessitam de vigilância da polipose gastrointestinal, para além do tratamento padrão da HHT — uma necessidade clínica que só é reconhecida quando se identifica o genótipo específico do SMAD4.
A ENG e a ACVRL1 apresentam perfis clínicos e distribuições da localização das MAV distintos. A SMAD4 causa uma síndrome combinada que requer vigilância gastrointestinal. O sequenciamento do genoma completo identifica os três genes simultaneamente e identifica grandes deleções patogénicas que o sequenciamento de painel padrão não detecta.
O tipo de HHT determina onde se formam as malformações arteriovenosas — e onde a vigilância deve concentrar-se
A HHT tipo 1 (ENG) apresenta uma maior prevalência de MAV pulmonares e requer um rastreio mais rigoroso, tanto por ecocardiografia com contraste como por TC torácica. A HHT tipo 2 (ACVRL1) apresenta taxas mais elevadas de MAV hepáticas e de envolvimento hepático, com um subgrupo a desenvolver insuficiência cardíaca de alto débito e hipertensão pulmonar devido a derivação hepática. Esta distinção clínica orienta a intensidade da vigilância específica por órgão e influencia as decisões de tratamento — o bevacizumab demonstrou eficácia particular no envolvimento hepático da HHT2. Saber qual o gene que sofreu mutação a partir de um diagnóstico molecular completo, em vez de se basear exclusivamente em critérios clínicos, permite uma vigilância adaptada ao genótipo desde o início.
As deleções extensas dos genes ENG e ACVRL1 são responsáveis por 10 a 20 % dos casos de HHT — não detetadas pelos painéis de sequenciação padrão
Tanto o ENG como o ACVRL1 apresentam grandes deleções genómicas documentadas em aproximadamente 10 a 20% das famílias com HHT confirmada molecularmente. O sequenciamento do painel padrão, sem análise de variantes do número de cópias, não detectará estes rearranjos e apresentará um resultado falso-negativo em famílias onde a deleção é a variante causadora. Um resultado molecular falso-negativo para HHT numa família em que o diagnóstico clínico de HHT é forte — vários membros da família afetados por hemorragias nasais, telangiectasias mucocutâneas e um historial de MAV pulmonar — pode atrasar ou impedir a realização de testes genéticos em cascata a familiares em risco, que, consequentemente, não são submetidos a rastreio de MAV pulmonar e permanecem em risco de acidente vascular cerebral. O sequenciamento do genoma completo permite tanto a deteção de mutações pontuais como a análise de variantes do número de cópias num único teste.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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