Intolerância hereditária à frutose — em que uma única alteração na dieta (abstenção rigorosa da frutose) previne completamente a insuficiência hepática, os danos renais e os episódios de hipoglicemia que ocorrem sempre que há exposição à frutose, à sacarose ou ao sorbitol.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes do ALDOB — incluindo as três mutações comuns na Europa, responsáveis por 85% dos alelos —, proporcionando um diagnóstico molecular que substitui o perigoso teste de tolerância à frutose por via intravenosa.
Intolerância hereditária à frutose
A intolerância hereditária à frutose (HFI) é uma doença autossómica recessiva causada por variantes patogénicas no gene ALDOB (aldolase B, cromossoma 9q31.1). A aldolase B é a isoforma hepática, renal e intestinal da aldolase que hidrolisa a frutose-1-fosfato durante o metabolismo da frutose. A deficiência de ALDOB provoca a acumulação de frutose-1-fosfato após a ingestão de frutose, sacarose ou sorbitol — retendo o fosfato intracelular, inibindo a gluconeogénese e causando hipoglicemia aguda, náuseas, vómitos e danos progressivos no fígado e nos rins. A frequência de portadores é de aproximadamente 1 em 55-80 nas populações europeias, com uma prevalência clínica de aproximadamente 1 em 20 000-30 000.
A HFI manifesta-se normalmente durante o desmame, quando se introduzem frutas, sumos e alimentos que contêm sacarose na dieta do bebé. Os sintomas agudos incluem náuseas, vómitos, dor abdominal e hipoglicemia após refeições que contenham frutose. A exposição crónica à frutose provoca hepatomegalia, icterícia, coagulopatia, disfunção tubular renal e atraso no crescimento. Muitos doentes com HFI desenvolvem uma aversão natural a alimentos doces e frutas — este comportamento de autoproteção pode levar a um atraso no diagnóstico, uma vez que o doente evita o fator desencadeante sem compreender o motivo. Os adultos com HFI não diagnosticada relatam frequentemente uma «intolerância às frutas» ao longo da vida e são diagnosticados erroneamente com alergias alimentares, SII ou distúrbios gastrointestinais funcionais.
O tratamento consiste na exclusão rigorosa da dieta da frutose, sacarose e sorbitol — prevenindo completamente todos os sintomas e danos nos tecidos quando mantido de forma consistente. As fontes ocultas de frutose (medicamentos, fluidos intravenosos contendo sorbitol, fórmulas infantis, alimentos processados) devem ser identificadas e eliminadas. O teste de diagnóstico tradicional — o teste de tolerância à frutose por via intravenosa — acarreta risco de hipoglicemia grave e danos hepáticos e foi amplamente substituído pela genotipagem molecular da ALDOB. Três variantes comuns do ALDOB (p.Ala149Pro, p.Ala174Asp, p.Asn334Lys) representam aproximadamente 85% dos alelos HFI nas populações europeias.
Os fluidos intravenosos e os medicamentos que contêm frutose, sacarose ou sorbitol podem causar hipoglicemia potencialmente fatal em doentes com HFI. É essencial que os doentes disponham de identificação de alerta médico e que se proceda a uma revisão completa da medicação após o diagnóstico.
O teste histórico de tolerância à frutose é perigoso. A genotipagem molecular do ALDOB substituiu-o como padrão de diagnóstico — é segura, definitiva e, ao mesmo tempo, permite determinar o estatuto de portador dos membros da família.
O diagnóstico molecular substitui o perigoso teste de provocação com frutose por via intravenosa — a genotipagem da ALDOB é mais segura e mais conclusiva
O teste de tolerância à frutose por via intravenosa exigia a administração da mesma substância que causa toxicidade nos doentes com HFI — provocando hipoglicemia, náuseas e lesões hepáticas previsíveis, com relatos raros de complicações graves. A genotipagem molecular do ALDOB fornece um diagnóstico definitivo a partir de uma amostra de sangue, sem qualquer exposição à frutose. As três variantes comuns do ALDOB na Europa (p.Ala149Pro, p.Ala174Asp, p.Asn334Lys) representam aproximadamente 85% dos alelos da doença e são identificadas por sequenciação do genoma completo, juntamente com os restantes 15% de variantes raras do ALDOB que os painéis específicos da população podem não detetar.
Muitos adultos com HFI não são diagnosticados — são rotulados como tendo «alergias alimentares» ou SII porque evitam, por iniciativa própria, os alimentos doces
Os doentes com HFI desenvolvem frequentemente uma aversão natural a alimentos doces, frutas e sumos na primeira infância. Na idade adulta, já eliminaram inconscientemente a maior parte da frutose da dieta e apresentam apenas sintomas gastrointestinais intermitentes decorrentes da exposição oculta à frutose. Estes doentes são frequentemente diagnosticados com alergias alimentares, dispepsia funcional ou síndrome do intestino irritável. O diagnóstico molecular através do sequenciamento do genoma completo — que avalia o ALDOB juntamente com milhares de outros genes — pode identificar acidentalmente a HFI em doentes que nunca foram especificamente testados, explicando finalmente o seu padrão alimentar ao longo da vida.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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