Cancro gástrico difuso hereditário — A perda de função do gene CDH1 implica um risco de cancro gástrico ao longo da vida que pode atingir os 70%, sendo que o cancro se desenvolve por baixo da mucosa gástrica e é invisível à endoscopia até se tornar cirurgicamente inoperável.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes do gene CDH1 — incluindo grandes deleções e mutações mosaicas — para estabelecer o diagnóstico que leva à recomendação de gastrectomia total profilática, antes que um cancro invisível à endoscopia avance.
Cancro gástrico difuso hereditário
O cancro gástrico difuso hereditário (HDGC) é uma síndrome de predisposição ao cancro de herança autossómica dominante causada por variantes patogénicas no gene CDH1 (E-caderina), localizado no cromossoma 16q22.1. O gene CDH1 codifica uma proteína de adesão célula-célula essencial para a integridade epitelial; a sua perda de função conduz ao padrão de crescimento infiltrativo e com fraca coesão característico do cancro gástrico difuso (carcinoma de células em anel de sinete). O HDGC foi definido pela primeira vez em 1998 numa grande família maori da Nova Zelândia e continua a ser uma das síndromes de cancro hereditário mais letais — o risco de cancro gástrico ao longo da vida em portadores de variantes patogénicas do CDH1 é estimado em 40-70% nos homens e 45-70% nas mulheres. A idade média de início nos casos familiares é de 38 anos, mas foram documentados casos em doentes na casa dos 20 anos.
O desafio clínico do HDGC reside no facto de o cancro gástrico difuso crescer sob a forma de células em anel de sinete individuais que se infiltram na submucosa — um padrão de crescimento que não forma uma massa visível e não pode ser detetado de forma fiável através da endoscopia padrão. A vigilância endoscópica, mesmo com protocolos de biópsia sistemáticos, não consegue detetar a maioria das lesões precoces de HDGC. Todas as gastrectomias totais realizadas a título profilático em portadores de variantes patogénicas do CDH1 revelam focos ocultos de células em anel de sinete na análise patológica — o que significa que mesmo estômagos com aparência «normal» abrigam cancro microscópico em praticamente todos os portadores. Este único facto biológico justifica a recomendação de gastrectomia total profilática para portadores do CDH1 com idades entre os 18 e os 40 anos, em vez da vigilância.
As mulheres portadoras do gene CDH1 também enfrentam um risco substancialmente elevado de cancro da mama lobular — estimado entre 42 % e 56 % ao longo da vida. O cancro da mama lobular, tal como o cancro gástrico difuso, desenvolve-se num padrão infiltrativo em fila única que a mamografia padrão pode não detectar, tornando a ressonância magnética da mama um componente essencial da vigilância. O CDH1 está incluído na lista de achados secundários da ACMG SF v3.2, refletindo o consenso de que identificar portadoras do CDH1 antes do desenvolvimento do cancro é clinicamente relevante e pode salvar vidas. Aproximadamente 40% das famílias que cumprem os critérios clínicos de HDGC são CDH1-negativas; algumas destas famílias apresentam variantes no CTNNA1 (alfa-E-catenina) ou noutros genes, sendo indicada uma abordagem genómica abrangente.
Os painéis genéticos padrão para o cancro hereditário não detectam grandes deleções do gene CDH1 nem variantes mosaicas. Numa síndrome em que a cirurgia profilática depende da confirmação molecular, um resultado genético incompleto tem consequências cirúrgicas diretas.
As deleções extensas do gene CDH1 são responsáveis por 10 a 15 % dos casos de cancro de gástro-esófago e não são detetadas pelos painéis de sequenciação de exões
Aproximadamente 10-15% das variantes patogénicas do gene CDH1 em famílias com HDGC consistem em grandes deleções genómicas que abrangem um ou mais exões. Os painéis de sequenciação de exões que não incluem a análise de deleções/duplicações por MLPA ou a identificação de variantes do número de cópias não irão detetar estas variantes. Além disso, o mosaicismo somático — em que a variante do CDH1 está presente apenas numa fração das células do paciente — foi documentado em algumas famílias e pode não ser detetado com as profundidades de sequenciação padrão. A sequenciação do genoma completo permite a deteção simultânea de mutações pontuais e a análise de variantes do número de cópias em todo o gene CDH1, resolvendo tanto variantes intragénicas comuns como rearranjos estruturais num único teste.
A gastrectomia profilática requer confirmação molecular — um resultado negativo no painel não equivale a um negativo verdadeiro
A gastrectomia total é uma intervenção cirúrgica de grande porte com implicações significativas a longo prazo na qualidade de vida. É recomendada em portadores do gene CDH1, uma vez que o cancro gástrico difuso em fase inicial é invisível à endoscopia e a vigilância não tem conseguido prevenir mortes em famílias com portadores conhecidos. Esta recomendação só é adequada quando for estabelecida a confirmação molecular de uma variante patogénica do gene CDH1. Um painel incompleto que não avaliou grandes deleções nem realizou uma análise abrangente do CDH1 proporciona uma falsa sensação de segurança a uma família onde a variante patogénica pode ainda existir, mas simplesmente não foi detetável devido a testes limitados. O sequenciamento do genoma completo elimina esta ambiguidade.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para o cancro gástrico difuso hereditário e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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