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Relatório de condições · Metabolismo

Doença de Depósito de Glicogénio

O sequenciamento do genoma completo permite distinguir a doença de depósito de glicogénio tipo Ia (G6PC) da tipo Ib (SLC37A4). Esta distinção é fundamental, pois os doentes com tipo Ib desenvolvem neutropenia, tratável com empagliflozina, um inibidor do SGLT2 reaproveitado que transformou o tratamento da doença tipo Ib.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Um grupo de doenças metabólicas genéticas raras causadas por deficiências enzimáticas que afetam a capacidade do organismo para armazenar ou decompor o glicogénio, levando à sua acumulação anormal em vários tecidos, como o fígado e os músculos, e originando uma série de problemas de saúde.

A doença de depósito de glicogénio tipo I (DDG-I, doença de von Gierke) é uma perturbação autossómica recessiva do metabolismo da glicose, causada pela deficiência da glicose-6-fosfatase-α (tipo Ia, gene G6PC, cromossoma 17q21.31, cerca de 80% dos casos) ou da translocase da glicose-6-fosfato (tipo Ib, gene SLC37A4, cromossoma 11q23.3, cerca de 20%). Ambos os subtipos impedem a etapa final da glicogenólise hepática e da gliconeogénese (a desfosforilação da glicose-6-fosfato a glicose livre), provocando hipoglicemia grave em jejum, hepatomegalia, hiperlipidemia, hiperuricemia e acidose láctica. A DDG-I afeta cerca de 1 em cada 100.000 nascimentos.

A DDG-I manifesta-se na infância com hepatomegalia (acumulação maciça de glicogénio), hipoglicemia grave em jejum (sintomática após 3 a 4 horas de jejum), acidose láctica, hiperlipidemia (os triglicerídeos ultrapassam frequentemente 1.000 mg/dL) e hiperuricemia. As complicações a longo prazo incluem adenomas hepáticos (desenvolvidos em 50 a 75% dos doentes até à idade adulta, com risco de transformação maligna), gota, nefrolitíase, doença renal progressiva e osteoporose. O tratamento dietético previne a hipoglicemia e reduz as alterações metabólicas. Baseia-se num fornecimento contínuo de glicose através de refeições frequentes, amido de milho cru (que proporciona uma libertação prolongada de glicose) e alimentação noturna por sonda gástrica contínua.

A distinção fenotípica crítica entre os tipos Ia e Ib é que os doentes com tipo Ib desenvolvem neutropenia e disfunção dos neutrófilos, causando infeções bacterianas recorrentes, úlceras orais e doença inflamatória intestinal (semelhante à DII), para além do fenótipo metabólico partilhado com o tipo Ia. A empagliflozina, um inibidor do SGLT2 reaproveitado do tratamento da diabetes, melhorou significativamente os sintomas de neutropenia e de DII na doença de depósito de glicogénio tipo Ib, ao reduzir a acumulação de glicose-6-fosfato intracelular nos neutrófilos. Esta terapêutica específica do gene torna a genotipagem molecular essencial: os doentes com tipo Ia não desenvolvem neutropenia e não beneficiam da empagliflozina.

A empagliflozina, um medicamento para a diabetes reaproveitado para a doença de depósito de glicogénio tipo Ib, transformou o tratamento da neutropenia e da colite semelhante à DII que os doentes com tipo Ib desenvolvem. Esta terapêutica está indicada apenas para o tipo Ib (SLC37A4), e não para o tipo Ia (G6PC).

As 13 doenças que analisamos

Doença de Armazenamento de Glicogénio Tipo I

Autossómica recessiva

Causada por variantes em G6PC1 (tipo Ia) ou SLC37A4 (tipo Ib), que provocam níveis baixos de açúcar no sangue entre refeições, fígado aumentado e, no tipo Ib, níveis baixos de neutrófilos e infeções.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição permite refeições frequentes com amido de libertação lenta e, no tipo Ib, o tratamento da neutropenia, o que evita hipoglicemias perigosas.

Genes analisados

Também conhecida como

G6P deficiency; glycogen storage disease due to G6P deficiency; glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency; glycogen storage disease type 1; Glycogen Storage Disease Type I; glycogenosis type 1; glycogenosis type I; GSD due to G6P deficiency; GSD type 1; GSD type I; GSD1; hepatorenal glycogenosis; von Gierke disease; von Gierke's disease

Formas específicas também abrangidas

  • Doença de Depósito de Glicogénio por Deficiência de Glucose-6-Fosfatase Tipo Ia

    Autossómica recessiva

    A glicogenose por deficiência de glucose-6-fosfatase (G6P) tipo a, ou doença de depósito de glicogénio (DDG) tipo 1a, é um tipo de glicogenose devido a deficiência de G6P.

    G6PC1

Inclui 4 subtipos relacionados ↓
  • glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency type IA
  • glycogen storage disease Ib
  • glycogen storage disease Id
  • glycogen storage disease type 1 due to SLC37A4 mutation
MONDO:0002413Orphanet 364MedGen 6640

Doença de Armazenamento de Glicogénio Tipo III

Autossómica recessiva

Causada por variantes em AGL, que provocam níveis baixos de açúcar no sangue, fígado aumentado e, em muitas pessoas, fraqueza muscular e do músculo cardíaco.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição permite uma dieta rica em proteínas com refeições regulares e vigilância do fígado, do coração e dos músculos.

Genes analisados

Também conhecida como

AGL glycogen storage disease; amylo-1,6-glucosidase deficiency; Cori disease; Cori-Forbes disease; Forbes disease; GDE deficiency; glycogen storage disease caused by mutation in AGL; glycogen storage disease type 3; glycogen storage disease type III; glycogenosis due to glycogen debranching enzyme deficiency; glycogenosis type 3; glycogenosis type III; GSD due to glycogen debranching enzyme deficiency; GSD type 3; GSD3; GSDIII; limit dextrinosis

MONDO:0009291OMIM 232400Orphanet 366MedGen 6641

Doença de Armazenamento de Glicogénio Tipo IV

Autossómica recessiva

Causada por variantes em GBE1, com um espetro que vai desde doença hepática progressiva na infância até doença por corpos de poliglucosano na idade adulta, que afeta os nervos e a bexiga.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição orienta a vigilância hepática e neurológica e, nas formas hepáticas graves, o planeamento de um transplante.

Genes analisados

Também conhecida como

amylopectinosis; Andersen disease; Andersen Disease (GSD IV); Andersen's disease; GBE1 glycogen storage disease; glycogen storage disease caused by mutation in GBE1; glycogen storage disease IV; glycogen storage disease type 4; glycogen storage disease type IV; glycogenosis due to glycogen branching enzyme deficiency; glycogenosis type 4; glycogenosis type IV; GSD due to glycogen branching enzyme deficiency; GSD IV; GSD type 4; GSD type IV; GSD4

Inclui 8 subtipos relacionados ↓
  • adult polyglucosan body disease
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, adult neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, childhood combined hepatic and myopathic form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, childhood neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, congenital neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, fatal perinatal neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, non progressive hepatic form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, progressive hepatic form
MONDO:0009292OMIM 232500Orphanet 367MedGen 6642

Doença de Armazenamento de Glicogénio Tipo VI

Autossómica recessiva

Causada por variantes em PYGL, que normalmente provocam fígado aumentado e níveis ligeiramente baixos de açúcar no sangue durante o jejum na infância.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição permite evitar jejuns prolongados e gerir a alimentação.

Genes analisados

Também conhecida como

glycogen storage disease 6; glycogen storage disease caused by mutation in PYGL; glycogen storage disease type 6; Glycogen Storage Disease Type VI; glycogenosis due to liver glycogen phosphorylase deficiency; glycogenosis type 6; glycogenosis type VI; GSD due to liver glycogen phosphorylase deficiency; GSD type 6; GSD type VI; GSD6; hepatic glycogen phosphorylase deficiency; hepatic phosphorylase deficiency; hers disease; liver glycogen phosphorylase deficiency; PYGL glycogen storage disease

MONDO:0009294OMIM 232700Orphanet 369MedGen 6643

Doença de Armazenamento de Glicogénio Tipo IX

Causada por variantes em PHKA2, PHKB, PHKG2 ou PHKA1, que podem provocar fígado aumentado, níveis baixos de açúcar no sangue durante o jejum ou, na forma PHKA1, sintomas musculares relacionados com o exercício.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição permite evitar jejuns prolongados, gerir a alimentação e vigiar o fígado, sobretudo na forma PHKG2.

Genes analisados

Também conhecida como

glycogen storage disease 9; glycogen storage disease type 9; glycogen storage disease type IX; glycogenosis due to phosphorylase kinase deficiency; glycogenosis type 9; glycogenosis type IX; GSD IX; GSD type 9; GSD type IX; GSD9; GSDIX; phosphorylase kinase deficiency

Inclui 4 subtipos relacionados ↓
  • glycogen storage disease IXa1
  • glycogen storage disease IXa2
  • glycogen storage disease IXb
  • glycogen storage disease IXc
MONDO:0700291Orphanet 370MedGen 468559

Doença de Armazenamento de Glicogénio Tipo 0 (Deficiência de Glicogénio Sintase Hepática)

Autossómica recessiva

Causada por variantes em GYS2, que provocam níveis baixos de açúcar no sangue e cetonas após jejum noturno na infância.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição permite refeições frequentes ricas em proteínas e amido antes de dormir, para evitar níveis baixos de açúcar no sangue.

Genes analisados

Também conhecida como

glycogen storage disease 0, liver; glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency of liver; glycogen storage disease due to hepatic glycogen synthase deficiency; glycogen storage disease due to liver glycogen synthase deficiency; glycogen storage disease type 0, liver; glycogen storage disease type 0a; glycogen synthase deficiency; glycogenosis type 0a; GSD due to hepatic glycogen synthase deficiency; GSD type 0a; GSD0A; hepatic glycogen synthase deficiency; hypoglycemia with deficiency of glycogen synthetase in the liver; liver GSD 0

MONDO:0009414OMIM 240600Orphanet 2089MedGen 343430

Deficiência de Glicogénio Sintase Muscular

Autossómica recessiva

Causada por variantes em GYS1, que provocam intolerância ao exercício e doença do músculo cardíaco, com risco de paragem cardíaca súbita.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição permite a vigilância cardíaca e orientação sobre níveis seguros de exercício físico.

Genes analisados

Também conhecida como

glycogen storage disease 0, muscle; glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency of heart; glycogen storage disease type 0, muscle; glycogen storage disease type 0b; glycogenosis due to muscle and heart glycogen synthase deficiency; glycogenosis type 0b; GSD due to muscle and heart glycogen synthase deficiency; GSD type 0b; GSD0B; heart glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency

MONDO:0012693OMIM 611556Orphanet 137625MedGen 409741

Síndrome de Fanconi-Bickel

Autossómica recessiva

Causada por variantes em SLC2A2 (GLUT2), que provocam acumulação de glicogénio no fígado, disfunção dos túbulos renais, níveis baixos de açúcar no sangue em jejum e crescimento deficiente.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição permite refeições frequentes, amido de libertação lenta e a reposição dos minerais perdidos pelos rins.

Genes analisados

Também conhecida como

Bickel-Fanconi glycogenosis; Fanconi Bickel syndrome; Fanconi syndrome with intestinal malabsorption and galactose intolerance; Fanconi-Bickel disease; FBS; GLUT2 deficiency; glycogen storage disease 11; glycogen storage disease type 11; glycogen storage disease type XI; glycogen storage disease XI; glycogenosis due to GLUT2 deficiency; glycogenosis Fanconi EXACT; GSD due to GLUT2 deficiency; GSD type 11; GSD type XI; hepatic glycogenosis with amino aciduria and glucosuria; hepatorenal glycogenosis with renal Fanconi syndrome; pseudo-phlorizin diabetes

MONDO:0009216OMIM 227810Orphanet 2088MedGen 501176

Deficiência de Fosfoglicerato Quinase 1

Recessiva ligada ao X

Causada por variantes em PGK1, que podem provocar cãibras musculares relacionadas com o exercício e destruição muscular, anemia hemolítica ou problemas neurológicos.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição ajuda a evitar fatores desencadeantes como exercício intenso e orienta a vigilância.

Genes analisados

Também conhecida como

glycogen storage disease caused by mutation in PGK1; glycogenosis due to phosphoglycerate kinase 1 deficiency; GSD due to phosphoglycerate kinase 1 deficiency; PGK deficiency; PGK1 glycogen storage disease; phosphoglycerate kinase 1 deficiency, X-linked recessive; Phosphoglycerate Kinase Deficiency

MONDO:0010392OMIM 300653Orphanet 713MedGen 410166

Deficiência de Fosfoglicerato Mutase

Autossómica recessiva

Causada por variantes em PGAM2, que provocam intolerância ao exercício, cãibras musculares e episódios de destruição muscular.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição ajuda a evitar fatores desencadeantes de destruição muscular e apoia um tratamento rápido para proteger os rins.

Genes analisados

Também conhecida como

glycogen storage disease caused by mutation in PGAM2; glycogen storage disease type 10; glycogen storage disease X; glycogenosis due to phosphoglycerate mutase deficiency; GSD due to phosphoglycerate mutase deficiency; GSD type 10; GSD10; GSDX; muscle phosphoglycerate mutase deficiency; myopathy due to phosphoglycerate mutase deficiency; PGAM deficiency; PGAM2 glycogen storage disease; Phosphoglycerate mutase deficiency

MONDO:0009865OMIM 261670Orphanet 97234MedGen 120613

Deficiência de Beta-Enolase Muscular

Autossómica recessiva

Causada por variantes em ENO3, que provocam intolerância ao exercício, dor muscular e episódios de destruição muscular.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição ajuda a evitar fatores desencadeantes de destruição muscular.

Genes analisados

Também conhecida como

glycogen storage disease 13; glycogen storage disease type 13; glycogen storage disease XIII; glycogenosis due to muscle beta-enolase deficiency; glycogenosis type 13; GSD due to muscle beta-enolase deficiency; GSD13; GSDXIII; muscle enolase deficiency; muscular enolase deficiency

MONDO:0013046OMIM 612932Orphanet 99849MedGen 442873

Deficiência de Lactato Desidrogenase A

Autossómica recessiva

Causada por variantes em LDHA, que provocam destruição muscular relacionada com o exercício e, por vezes, erupções cutâneas.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer a condição ajuda a evitar fatores desencadeantes de destruição muscular e apoia um tratamento rápido.

Genes analisados

Também conhecida como

glycogen storage disease caused by mutation in LDHA; glycogen storage disease type 11; glycogen storage disease XI; glycogenosis due to lactate dehydrogenase M-subunit deficiency; glycogenosis type 11; GSD 11; GSD due to lactate dehydrogenase M-subunit deficiency; GSD type 11; GSD XI; GSD11; lactate dehydrogenase A deficiency; lactate dehydrogenase deficiency type A; LDH-M subunit deficiency; LDHA glycogen storage disease

MONDO:0013047OMIM 612933Orphanet 284426MedGen 419152

Porquê a sequenciação do genoma completo

A distinção entre o tipo Ia e o tipo Ib determina se são necessários o tratamento da neutropenia e a terapêutica com empagliflozina. Trata-se de uma decisão terapêutica específica do genótipo, que a avaliação metabólica habitual não permite resolver.

A empagliflozina para a neutropenia do tipo Ib representa um avanço, mas está indicada apenas com genótipo SLC37A4 confirmado

Os doentes com doença de depósito de glicogénio tipo Ib acumulam 1,5-anidroglucitol-6-fosfato (1,5-AG6P) nos neutrófilos, o que provoca disfunção dos neutrófilos e neutropenia. A empagliflozina, ao bloquear a reabsorção renal de glicose, reduz os níveis circulantes de 1,5-AG e diminui a acumulação de 1,5-AG6P nos neutrófilos, restabelecendo a contagem e a função dos neutrófilos. Várias séries de casos demonstram melhorias significativas na neutropenia, na ulceração da mucosa e nos sintomas da doença inflamatória intestinal. Esta terapêutica é específica do defeito da translocase SLC37A4; os doentes com deficiência de G6PC (tipo Ia) não acumulam 1,5-AG6P e não beneficiam. A genotipagem molecular identifica os candidatos adequados.

Os adenomas hepáticos desenvolvem-se em 50 a 75% dos doentes com DDG-I: a vigilância para a transformação maligna exige imagiologia ao longo da vida

Os adenomas hepatocelulares (AHC) são uma complicação importante a longo prazo da DDG-I, desenvolvendo-se na maioria dos doentes até à idade adulta. Embora a maioria dos AHC permaneça benigna, pode ocorrer transformação maligna em carcinoma hepatocelular (CHC), exigindo imagiologia hepática regular (ecografia, ressonância magnética) e monitorização da alfa-fetoproteína. Um diagnóstico molecular confirmado de DDG-I garante que o doente é incluído no protocolo de vigilância hepática adequado. Além disso, o diagnóstico molecular permite o rastreio de portadores entre irmãos e o planeamento reprodutivo para adultos afetados.

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