Síndrome de Gilbert — uma variante hepática comum e inofensiva que se torna clinicamente significativa quando se inicia a quimioterapia ou a prescrição de antirretrovirais.
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes do gene UGT1A1 que determinam a segurança com que metaboliza medicamentos de quimioterapia, antirretrovirais e outros medicamentos essenciais.
Síndrome de Gilbert
Gilbert syndrome is a benign, unconjugated hyperbilirubinemia affecting approximately 2-20% of the general population depending on ethnicity. It is caused by reduced activity of UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), the enzyme responsible for conjugating bilirubin to facilitate excretion. The predominant genetic cause is the UGT1A1*28 polymorphism, consisting of seven TA repeats in the TATA box of the UGT1A1 promoter (instead of the typical six), which reduces enzyme expression to approximately 30% of normal. Clinically, Gilbert syndrome itself is benign — patients develop mild jaundice (typically <6 mg/dL bilirubin), which may transiently worsen with fasting, illness, or stress but poses no health risk.
A importância crucial da genotipagem de Gilbert torna-se evidente em contextos farmacogenómicos. Os homozigotos para o alelo UGT1A1*28 enfrentam toxicidade grave limitadora da dose com vários agentes quimioterapêuticos e medicamentos antirretrovirais. As frequências das variantes variam significativamente de acordo com a ascendência: aproximadamente 26-31% dos caucasianos são portadores de pelo menos um alelo *28, enquanto 42-45% dos afro-americanos e percentagens mais elevadas das populações asiáticas são portadoras de alelos *28. Existem variantes adicionais do UGT1A1 em populações específicas — UGT1A1*6 e *7 em populações do Leste Asiático; variantes UGT1A1*5 em algumas populações — cada uma com consequências para o metabolismo dos medicamentos.
É essencial compreender o estado do UGT1A1 antes de prescrever medicamentos cujo metabolismo e eliminação dependem desse enzimático. Um doente com estado de metabolizador deficiente homozigótico para o UGT1A1 deve ter reduções de dose previamente planeadas antes do início da terapia, e não apenas quando se verificar a ocorrência de toxicidade grave. O aconselhamento genético deve garantir que qualquer doente diagnosticado com síndrome de Gilbert ou identificado através do rastreio do UGT1A1 tenha essa informação documentada no seu registo médico e que o resultado seja comunicado aos especialistas em oncologia, doenças infecciosas e outros médicos que prescrevem medicamentos cujos substratos dependem do UGT1A1.
As variantes do gene UGT1A1 diferem consoante a ascendência: a variante *28 é mais comum nos europeus; as variantes *6 e *7 predominam nas populações do Leste Asiático; variantes raras noutros grupos podem afetar a função enzimática.
Os painéis farmacogenómicos padrão analisam apenas *28. Estes não detectam variantes específicas da ascendência nem outras mutações funcionais do gene UGT1A1.
A variante que afeta a segurança do seu medicamento pode ser específica de uma determinada população
Os painéis farmacogenómicos padrão testam a variante UGT1A1*28, a mais comum nas populações europeias. No entanto, esta abordagem não detecta variantes clinicamente significativas noutros grupos étnicos: as variantes UGT1A1*6 e *7, encontradas predominantemente nas populações do Leste Asiático, também reduzem substancialmente a atividade enzimática e criam desafios idênticos no metabolismo dos medicamentos. Pacientes de ascendência africana, hispânica e de outras populações não europeias são portadores de variantes raras adicionais que afetam a função do UGT1A1. Os testes de painel padrão criam uma cegueira específica em relação à ascendência, deixando as populações fora da descendência europeia sem informação genética completa. O sequenciamento do genoma completo captura a sequência completa do UGT1A1, proporcionando uma deteção abrangente de variantes em todas as populações.
O seu genótipo determina a dosagem segura para o tratamento do cancro e de doenças virais
A bula da FDA para o irinotecano (um inibidor da topoisomerase I utilizado no tratamento do cancro colorretal, do pulmão e do ovário) inclui uma recomendação para a genotipagem do UGT1A1: os doentes homozigotos para UGT1A1*28 necessitam de uma redução de 25-30% na dose inicial de irinotecano para evitar neutropenia grave e diarreia (as taxas de toxicidade de grau 3-4 são aproximadamente 3 vezes superiores nos homozigotos sem redução da dose). Da mesma forma, os homozigotos para UGT1A1*28 em tratamento com atazanavir (um inibidor da protease) apresentam taxas mais elevadas de hiperbilirrubinemia. A presença de um genótipo UGT1A1 documentado no registo médico previne a toxicidade limitante da dose e permite a continuação segura e eficaz da terapia.
Todo o seu ADN (não apenas uma parte)
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a síndrome de Gilbert e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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