Deficiência de G6PD — a enzimopatia mais comum no ser humano, que afeta 500 milhões de pessoas e provoca crises hemolíticas agudas devido à administração de medicamentos comuns, incluindo antimaláricos, antibióticos e agentes quimioterapêuticos.
O sequenciamento do genoma completo identifica o genótipo completo da G6PD — incluindo a classe de atividade específica da variante necessária para distinguir a Classe I (hemólise grave e crónica) da Classe II-III (hemólise dependente de fatores desencadeantes) e da Classe IV (atividade normal) — para a prescrição segura de medicamentos oxidantes.
Deficiência de G6PD
A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é a enzimopatia humana mais comum, afetando cerca de 400 a 500 milhões de pessoas em todo o mundo. A G6PD é codificada no cromossoma X (Xq28) e é a enzima limitante da velocidade da via das pentoses fosfato, que produz NADPH — necessário para a regeneração da glutationa reduzida e para a proteção dos glóbulos vermelhos contra danos oxidativos. Os glóbulos vermelhos com deficiência de G6PD são altamente suscetíveis ao stress oxidativo, levando a episódios hemolíticos agudos quando desencadeados por medicamentos oxidantes, infeções ou consumo de fava (favismo). A hiperbilirrubinemia neonatal é a consequência mais grave no período neonatal.
Over 200 G6PD variants have been characterized, classified by WHO into functional activity classes: Class I (severely deficient, <10% activity, associated with chronic non-spherocytic hemolytic anemia); Class II (severely deficient, <10% activity, acute hemolysis on oxidant exposure); Class III (moderately deficient, 10-60% activity, hemolysis only with strong oxidant triggers); Class IV (normal activity, 60-150%); Class V (increased activity). The most common Class II variants are G6PD Mediterranean (c.563C>T, most common in Mediterranean, Middle Eastern, and Indian populations), G6PD A- (c.202G>A + c.376A>G, most common in African ancestry), and G6PD Canton (c.1376G>T, common in Southeast Asian populations). G6PD A- causes Class III disease; G6PD Mediterranean causes Class II disease with more severe hemolytic episodes.
As interações medicamentosas clinicamente significativas incluem: primaquina e tafenoquina (profilaxia da malária — exigem um estado de G6PD de Classe B (normal ou com deficiência ligeira) segundo a FDA), rasburicase (contraindicada na deficiência de G6PD — provoca hemólise aguda com risco de vida), dapsona, nitrofurantoína, azul de metileno (importante como antídoto para a metemoglobinemia — não pode ser utilizado na deficiência de G6PD) e vários agentes quimioterapêuticos (adriamicina, doxorrubicina em doses elevadas). Existem diretrizes de Nível A do CPIC para a rasburicase e a G6PD. A FDA exige a realização de testes de G6PD antes de prescrever tafenoquina (KrintafelL) para o tratamento da malária.
A G6PD é uma doença ligada ao cromossoma X. Os homens hemizigóticos apresentam o fenótipo completo da G6PD do seu único alelo. As mulheres heterozigóticas têm dois cromossomas X — um normal e outro com deficiência de G6PD — e a variação na inativação do cromossoma X dá origem a um espectro que vai do fenótipo normal ao fenótipo com deficiência total de G6PD nas mulheres heterozigóticas.
Os ensaios de atividade enzimática medem a atividade da G6PD, mas não a variante específica nem a classe de atividade definida pela OMS. São necessários dados ao nível da variante, obtidos através do sequenciamento do genoma completo, para determinar a classe de atividade, prever a gravidade da hemólise e orientar as recomendações sobre a evitação de medicamentos.
Os ensaios de atividade enzimática apresentam resultados falsamente normais nas mulheres e durante episódios hemolíticos
Os ensaios de atividade enzimática da G6PD — o teste padrão de G6PD realizado no local de atendimento — apresentam duas limitações principais na prática clínica. Em primeiro lugar, nas mulheres heterozigóticas com inativação do cromossoma X inclinada para o alelo normal, a atividade enzimática medida é normal, apesar de possuírem um alelo com deficiência de G6PD que poderia causar hemólise significativa caso a inativação do cromossoma X se alterasse durante uma doença ou devido à medicação. Em segundo lugar, durante um episódio hemolítico agudo, os glóbulos vermelhos com a deficiência mais grave de G6PD são seletivamente destruídos — a população residual de glóbulos vermelhos é enriquecida com células mais jovens e menos deficientes, e a atividade enzimática medida pode estar falsamente elevada (falso normal). A genotipagem molecular a partir do sequenciamento do genoma completo identifica a variante específica da G6PD independentemente da atividade enzimática medida — fornecendo a classificação correta mesmo quando os ensaios enzimáticos dão resultados enganadores.
A variante específica da G6PD determina quais os medicamentos que são seguros — nem todas as deficiências de G6PD são iguais
A G6PD A- (Classe III, comum em pessoas de ascendência africana) provoca uma deficiência enzimática moderada, com hemólise apenas em resposta a fatores oxidantes fortes, como doses elevadas de primaquina — a maioria dos indivíduos afetados tolera doses de profilaxia contra a malária, desde que haja um acompanhamento cuidadoso. A G6PD mediterrânica (Classe II) provoca uma deficiência grave, com hemólise mesmo com um nível mais baixo de stress oxidativo, incluindo doses terapêuticas de medicamentos que seriam toleradas por doentes com G6PD A-. A rasburicase (utilizada no tratamento da síndrome de lise tumoral) é absolutamente contraindicada em qualquer doente com deficiência de G6PD devido à geração de peróxido de hidrogénio. Estas distinções clínicas específicas das variantes requerem genotipagem molecular para serem implementadas — um resultado de atividade enzimática não identifica qual a variante de G6PD que está presente nem em que categoria de risco o doente se enquadra.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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