Melanoma familiar — A perda de função do gene CDKN2A está associada a um risco de melanoma ao longo da vida de 60 a 90 % e a um risco elevado de cancro do pâncreas, sendo frequentemente considerada apenas como um caso de concentração familiar de cancros, em vez de ser reconhecida como uma síndrome hereditária.
O sequenciamento do genoma completo analisa o gene CDKN2A na sua totalidade — que codifica dois supressores tumorais distintos (p16/INK4a e p14/ARF) através de quadros de leitura alternativos —, identificando todas as variantes, incluindo os rearranjos que o sequenciamento de painel padrão não detecta.
Melanoma familiar — CDKN2A
A síndrome familiar de múltiplas pintas atípicas e melanoma (FAMMM) é uma síndrome de predisposição ao cancro de herança autossómica dominante, causada mais frequentemente por variantes patogénicas germinativas no gene CDKN2A, localizado no cromossoma 9p21.3. O CDKN2A codifica duas proteínas supressoras de tumor distintas através de quadros de leitura alternativos: p16/INK4a (codificada pelos exões 1α, 2 e 3), que inibe a CDK4/6 e impede a progressão do ciclo celular, e p14/ARF (codificada pelos exões 1β, 2 e 3), que estabiliza a p53. As variantes patogénicas no CDKN2A são responsáveis por aproximadamente 20-40% das famílias com 3 ou mais casos de melanoma e estão presentes numa fração significativa de indivíduos com melanomas primários múltiplos. As variantes patogénicas do CDK4 causam uma síndrome clínica quase idêntica numa minoria de casos de melanoma familiar.
O risco ao longo da vida de melanoma em portadores de variantes patogénicas do gene CDKN2A varia entre aproximadamente 28-67% em regiões de baixa incidência e 58-92% em regiões de elevada exposição aos raios UV (nomeadamente a Austrália). A idade mediana do primeiro diagnóstico de melanoma em portadores do gene CDKN2A é significativamente mais baixa do que na população em geral, com uma elevada taxa de melanomas primários múltiplos ao longo da vida do portador. Os portadores de CDKN2A enfrentam também um risco substancialmente elevado de cancro do pâncreas — estimado em 11-17% ao longo da vida — particularmente quando existe um historial familiar de cancro do pâncreas. Os portadores com variantes específicas do p14/ARF (que afetam apenas o exão 1β) podem apresentar uma predisposição isolada para o cancro do pâncreas, sem risco de melanoma.
Apesar do risco dramático de melanoma ao longo da vida, o melanoma familiar é substancialmente subdiagnosticado. Os serviços de cuidados primários e as clínicas de dermatologia deparam-se frequentemente com doentes que têm vários familiares de primeiro grau com melanoma, aos quais é dito que se trata de «azar familiar» ou a quem são simplesmente dados conselhos genéricos sobre proteção solar, sem encaminhamento para testes genéticos germinais. As diretrizes da NCCN para o melanoma recomendam avaliação genética para indivíduos com três ou mais melanomas invasivos numa única família, múltiplos melanomas primários num único indivíduo, ou uma família com um ou mais casos de melanoma e um caso de cancro do pâncreas. Portadores confirmados do gene CDKN2A requerem exame cutâneo anual de corpo inteiro, dermatoscopia semestral e vigilância do pâncreas — um protocolo estruturado cuja implementação requer confirmação molecular.
O gene CDKN2A codifica duas proteínas através de quadros de leitura alternativos. As variantes do exão 1β afetam apenas a p14/ARF, causando predisposição para o cancro do pâncreas sem risco de melanoma. As variantes dos exões 1α e 2-3 afetam a p16/INK4a e, normalmente, aumentam o risco tanto de melanoma como de cancro do pâncreas.
Os painéis padrão para melanoma utilizam abordagens limitadas de sequenciação do gene CDKN2A, que não detectam grandes rearranjos nem variantes de quadros de leitura alternativos. A sequenciação do genoma completo permite determinar a estrutura completa do gene CDKN2A, incluindo os quadros de leitura p16/INK4a e p14/ARF.
Duas proteínas, dois quadros de leitura — o sequenciamento padrão de exões pode não avaliar ambos corretamente
O gene CDKN2A apresenta a particularidade de codificar duas proteínas supressoras de tumores a partir de um único locus genómico, através de primeiros exões alternativos: o exão 1α (para p16/INK4a) e o exão 1β (para p14/ARF). Os painéis padrão para o cancro hereditário sequenciam normalmente os exões codificantes do CDKN2A no quadro de leitura de p16/INK4a. As variantes que afetam especificamente o quadro de leitura p14/ARF — particularmente no exão 1β — podem passar despercebidas se o desenho do painel não abranger explicitamente este primeiro exão alternativo. Tais variantes conferem predisposição para o cancro do pâncreas que pode passar despercebida num painel focado no melanoma. O sequenciamento do genoma completo abrange o locus 9p21 do CDKN2A na sua totalidade, incluindo ambos os primeiros exões alternativos e a região reguladora completa.
O risco de cancro do pâncreas nas famílias com mutações no gene CDKN2A requer uma vigilância específica que o acompanhamento padrão do melanoma não inclui
Os portadores do gene CDKN2A identificados através de uma família com histórico de melanoma podem não ser aconselhados sobre o seu risco concomitante de cancro do pâncreas, que se situa entre 11 % e 17 %, sem que haja um conhecimento explícito deste fenótipo duplo. As diretrizes atuais para portadores do CDKN2A com antecedentes familiares compatíveis com o risco de cancro do pâncreas recomendam a vigilância anual do pâncreas a partir dos 40-45 anos, através de ecografia endoscópica ou RM/MRCP — a mesma vigilância recomendada para portadores do BRCA2 e do ATM com risco de cancro do pâncreas. Este protocolo de vigilância do pâncreas é iniciado apenas quando o diagnóstico do CDKN2A é confirmado e a equipa clínica tem conhecimento do risco duplo de cancro. O sequenciamento do genoma completo identifica variantes patogénicas do CDKN2A no contexto de uma avaliação abrangente do risco de cancro.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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A Dante Labs colabora com grupos de apoio a doentes de qualquer dimensão — para o melanoma familiar — CDKN2A e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de apoio a doentes.
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