Hipercolesterolemia familiar — níveis elevados de LDL desde o nascimento, determinados por fatores genéticos e não pela alimentação. A identificação da variante específica determina a intensidade do tratamento e permite a realização de rastreios precoces aos familiares.
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes dos genes LDLR, APOB e PCSK9 responsáveis pela hipercolesterolemia familiar — permitindo um tratamento precoce e direcionado, bem como o rastreio em cadeia para a sua família.
Hipercolesterolemia familiar
A hipercolesterolemia familiar (HF) é a causa monogénica mais comum de doença coronária prematura, afetando aproximadamente 1 em cada 250 indivíduos em todo o mundo. Resulta de variantes hereditárias em genes que codificam proteínas responsáveis pela eliminação do colesterol LDL da circulação sanguínea. O gene LDLR codifica o recetor de LDL, que remove o colesterol LDL da circulação; o gene APOB codifica a apolipoproteína B-100, o ligando que se liga ao recetor de LDL; e o PCSK9 codifica uma protease que degrada os recetores de LDL. Variações em qualquer um destes genes prejudicam a capacidade da célula de eliminar o LDL, levando a níveis de colesterol LDL circulante significativamente elevados ao longo da vida.
As variantes do LDLR são responsáveis por 85–90% dos casos de HF geneticamente confirmados. Foram catalogadas mais de 1600 variantes patogénicas distintas do LDLR. As variantes do APOB e do PCSK9 são responsáveis pelos restantes casos. A HF heterozigótica afeta aproximadamente 1 em cada 250 a 500 pessoas; a HF homozigótica é mais rara (1 em cada 160 000 a 300 000), mas causa doença cardiovascular grave na infância. Os portadores de HF heterozigótica não tratados têm um risco cumulativo superior a 50% de eventos coronários aos 50 anos nos homens e aos 60 anos nas mulheres. Apesar da sua prevalência e da disponibilidade de testes genéticos, menos de 10% dos indivíduos afetados são identificados em todo o mundo.
A confirmação do diagnóstico de HFH permite a adoção de estratégias de tratamento intensivas que reduzem drasticamente o risco cardiovascular. A terapia com estatinas de alta intensidade constitui a primeira linha de tratamento; os doentes com redução inadequada do LDL tornam-se candidatos a inibidores da PCSK9, que podem reduzir o LDL em 50 % para além do efeito das estatinas. Agentes mais recentes, como o ácido bempedóico e o inclisiran, oferecem opções adicionais. A identificação de uma variante patogénica num probando desencadeia uma cascata de testes em todos os familiares de primeiro grau — a deteção de outros portadores antes de um primeiro evento cardíaco permite o tratamento precoce e a prevenção. Para as crianças identificadas como portadoras, o controlo precoce dos lípidos pode prevenir ou retardar a doença coronária por décadas.
As variantes dos genes LDLR, APOB e PCSK9 atuam através de mecanismos diferentes — síntese do recetor, ligação ao LDL ou degradação do recetor — mas todas conduzem ao mesmo fenótipo de níveis elevados de LDL e aterosclerose prematura.
Os painéis FH padrão analisam uma lista fixa de variantes conhecidas. Não identificam mutações novas e não conseguem detetar mutações em cerca de 60% dos doentes com diagnóstico clínico.
As novas variantes são a regra, não a exceção
Os painéis específicos para a HF testam normalmente apenas variantes patogénicas conhecidas e previamente caracterizadas nos genes LDLR, APOB e PCSK9. No entanto, com mais de 1600 variantes do LDLR catalogadas e novas mutações a serem continuamente descobertas, estes painéis não detectam variantes raras e novas. Em coortes clínicas, as mutações identificáveis nestes três genes representam apenas cerca de 40% dos doentes com diagnóstico clínico de HF. Os restantes 60% podem apresentar variantes raras e novas, variantes em genes menos testados (LDLRAP1, APOE) ou ter uma base poligénica com a contribuição de múltiplos loci de efeito reduzido. O sequenciamento do genoma completo capta simultaneamente toda a sequência codificante e reguladora de todos os genes relacionados com a HF.
Esta descoberta permite um tratamento intensivo antes da formação da placa bacteriana
Quando se confirma uma variante patogénica da HF, a estratégia de tratamento é alterada. O uso de estatinas de alta intensidade passa a ser justificado em crianças com idades entre os 8 e os 10 anos (normalmente contraindicadas na população pediátrica em geral), reduzindo drasticamente a carga aterosclerótica ao longo da vida. Os portadores adultos tornam-se candidatos a terapia combinada com inibidores da PCSK9 ou agentes mais recentes, caso as estatinas por si só se revelem insuficientes. O rastreio em cascata dos membros da família identifica os familiares em risco antes do primeiro evento cardíaco — muitas vezes, a primeira indicação de HF é um ataque cardíaco fatal, que os testes genéticos podem prevenir nos familiares.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a hipercolesterolemia familiar e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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