Polipose adenomatosa familiar — centenas a milhares de pólipos colorretais causados pela perda de função do gene APC, com transformação em cancro quase certa sem intervenção cirúrgica.
O sequenciamento do genoma completo permite determinar a sequência completa do gene APC — incluindo regiões intrónicas profundas, grandes deleções e variantes mosaicas que os painéis padrão de cancro hereditário não conseguem detetar sistematicamente.
Polipose adenomatosa familiar
A polipose adenomatosa familiar (FAP) é uma síndrome hereditária de cancro colorretal de herança autossómica dominante, causada por variantes patogénicas no gene supressor de tumores APC (adenomatous polyposis coli), localizado no cromossoma 5q22.2. A FAP clássica caracteriza-se pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos em todo o cólon e reto, surgindo normalmente na segunda década de vida. Sem intervenção cirúrgica, o cancro colorretal é praticamente inevitável na quinta década de vida — o risco de cancro colorretal ao longo da vida aproxima-se dos 100% na FAP clássica não tratada. A FAP representa aproximadamente 0,5-1% de todos os cancros colorretais e estima-se que afete 1 em cada 5.000 a 1 em cada 10.000 indivíduos.
A FAP atenuada (AFAP) é uma variante fenotípica mais branda causada por variações em regiões específicas do gene APC (a extremidade 5', o exão 9 ou a extremidade 3') e caracteriza-se por um número menor de pólipos (10-100), um início mais tardio da polipose, um risco de cancro colorretal mais baixo, mas ainda assim substancialmente elevado, e uma expressão mais variável. As correlações genótipo-fenótipo na FAP estão bem estabelecidas: as variantes nos códons 1250-1464 (particularmente o códon 1309) estão associadas a polipose densa e cancro colorretal precoce; as variantes nos códons 1310-1330 e 1445-1580 estão associadas a um risco mais elevado de tumores desmoides; e as variantes na extremidade 5' estão associadas à AFAP. As manifestações extracolónicas — incluindo adenomas duodenais (risco ao longo da vida de 100%), cancro da tiróide, hepatoblastoma (em crianças), tumores desmoides, hipertrofia congénita do epitélio pigmentar da retina (CHRPE) e osteomas — variam consoante a localização da variante do APC.
Aproximadamente 20-30% dos casos de FAP clássica resultam de variantes de novo do gene APC, sem antecedentes familiares de polipose. Outros 7-10% dos doentes que cumprem os critérios clínicos para a FAP não apresentam variantes detectáveis do gene APC através do sequenciamento padrão — este grupo pode apresentar variantes de splicing intrónico profundo, grandes rearranjos genómicos (deleções, duplicações) ou mosaicismo somático que os testes de painéis genéticos padrão não conseguem detetar. A polipose associada ao MUTYH (MAP), causada por variantes bialélicas do MUTYH, pode produzir um fenótipo indistinguível da FAP atenuada e requer genotipagem simultânea do MUTYH em doentes com polipose APC-negativa.
A FAP clássica, a FAP atenuada (AFAP) e a polipose associada ao gene MUTYH (MAP) apresentam quadros clínicos sobrepostos, com causas genéticas distintas e implicações cirúrgicas diferentes. A localização da variante do gene APC determina o risco de manifestações extracolónicas.
Os painéis padrão para o cancro hereditário analisam os exões codificantes do gene APC. Estes painéis não detectam variantes intrónicas profundas, grandes rearranjos e mutações mosaicas — as variantes que explicam os resultados negativos dos painéis em famílias clinicamente afetadas.
Até 30% dos doentes com FAP clinicamente diagnosticados apresentam resultados negativos para APC nos painéis de análise padrão
Os painéis padrão para o cancro hereditário sequenciam a região codificadora do APC e os locais de splicing. Não detectam de forma fiável grandes deleções ou duplicações genómicas que abrangem múltiplos exões, variantes intrónicas profundas que criam locais de splicing anormais, nem o mosaicismo somático — em que a variante do APC está presente apenas numa fração das células. Estudos revelaram que 7-10% dos doentes com FAP clássica sem nenhuma variante de codificação do APC identificada apresentam variantes intrónicas profundas ou de rearranjo estrutural, detetáveis apenas por análise genómica abrangente. Um subconjunto adicional apresenta mutações somáticas em mosaico do APC, em que frações de alelos variantes de 10-20% podem não ser detetadas pelas profundidades de sequenciação dos painéis padrão. A sequenciação do genoma completo com cobertura de 30X, acompanhada de análise de variantes do número de cópias, resolve todas estas questões.
A localização da variante da APC determina a estratégia cirúrgica e a intensidade da vigilância
O tratamento cirúrgico colorretal na FAP não é um modelo único para todos os casos. Os doentes com variantes nos códons 1250-1464 e polipose densa requerem, normalmente, uma proctocolectomia restauradora com anastomose ileoanal. Os doentes com AFAP ou polipose esparsa podem ser tratados com colectomia segmentar com anastomose ileorretal e vigilância endoscópica. A estratificação do risco de desmoides — fundamental para o planeamento cirúrgico em doentes com risco de tumor desmoide intra-abdominal — depende da localização da variante do APC nos códons 1310-1580. Nenhuma destas estratificações genótipo-fenótipo é possível sem um genótipo APC completo, o que requer o sequenciamento do gene na íntegra, incluindo as regiões reguladoras e intrónicas.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a polipose adenomatosa familiar e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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