Doença de Fabry — uma doença de armazenamento lisossomal tratável em que o doente espera, em média, 13 anos pelo diagnóstico, período durante o qual os rins, o coração e o sistema nervoso sofrem danos progressivos, parcialmente evitáveis.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes do GLA — incluindo as variantes de significado incerto que representam o desafio diagnóstico da doença de Fabry —, fornecendo o genótipo completo para orientar o início da terapia de substituição enzimática.
Doença de Fabry
A doença de Fabry (doença de Anderson-Fabry) é uma doença de armazenamento lisossomal ligada ao cromossoma X, causada por variantes patogénicas no gene GLA, localizado no cromossoma Xq22.1, que codifica a alfa-galactosidase A (alfa-Gal A). A deficiência de alfa-Gal A leva à acumulação progressiva de globotriaosilceramida (Gb3) e da sua forma desacilada, a liso-Gb3, nas células endoteliais e do músculo liso dos vasos sanguíneos, nas células tubulares renais, nos cardiomiócitos, nos neurónios dos gânglios da raiz dorsal e noutros tipos de células. A doença de Fabry é uma das doenças de armazenamento lisossomal mais comuns, com a doença clássica (homozigótica masculina) estimada em 1 em cada 40 000-60 000, embora estudos de rastreio neonatal sugiram que a prevalência real — incluindo formas atípicas de início tardio — possa ser substancialmente mais elevada.
A doença de Fabry clássica (grave) em homens hemizigotos manifesta-se na infância com episódios de acroparestesia (crises de dor neuropática nas extremidades desencadeadas por febre, exercício físico ou variações de temperatura), intolerância ao calor, angioqueratoma (pequenas lesões cutâneas vermelhas), hipohidrose (redução da transpiração) e córnea verticilada no exame com lâmpada de fenda. Os danos multiorgânicos acumulam-se ao longo do tempo: a nefropatia progressiva conduz à doença renal em fase terminal, tipicamente por volta da quarta ou quinta década de vida; a hipertrofia ventricular esquerda e a cardiomiopatia desenvolvem-se em praticamente todos os doentes; e a doença cerebrovascular causa acidentes vasculares cerebrais numa idade média de 37 anos. As mulheres heterozigóticas apresentam uma expressão variável — algumas são portadoras quase assintomáticas, enquanto outras desenvolvem sintomas comparáveis em gravidade aos dos homens hemizigóticos, particularmente no que diz respeito ao envolvimento cardíaco e neurológico.
A terapia de substituição enzimática (TSE) com agalsidase alfa (Replagal) ou agalsidase beta (Fabrazyme) está disponível desde 2001-2003 e retarda significativamente a progressão da doença, especialmente quando iniciada antes da ocorrência de fibrose orgânica irreversível. O migalastat (Galafold), um chaperone farmacológico oral, constitui uma terapia alternativa para doentes com variantes GLA responsivas — aproximadamente 35-50% de todas as variantes patogénicas da GLA. A urgência do diagnóstico molecular reside na evidência de que os benefícios da TER são maiores quando iniciados precocemente; os doentes que iniciam a terapia após o desenvolvimento de fibrose renal ou cardíaca significativa apresentam uma resposta atenuada ao tratamento. Apesar disso, o atraso médio no diagnóstico continua a ser de 13 a 16 anos — a maioria dos doentes apresenta sintomas durante mais de uma década antes de se estabelecer o diagnóstico correto.
As variantes da doença de Fabry de início tardio, que afetam os órgãos cardíaco e renal (em particular a variante p.Asn215Ser nos homens), provocam um envolvimento isolado desses órgãos sem as características clássicas da infância e são frequentemente ignoradas. As variantes GLA de significado incerto requerem uma avaliação funcional cuidadosa.
Os ensaios enzimáticos padrão em mulheres apresentam resultados normais ou limítrofes devido à distorção causada pela inativação do cromossoma X, tornando essencial a genotipagem molecular da GLA. As variantes raras da GLA que não constam nos painéis padrão de hotspots requerem o sequenciamento completo do gene.
Os ensaios da enzima alfa-Gal A não são fiáveis em mulheres heterozigóticas — o diagnóstico molecular é o padrão-ouro
In hemizygous males, alpha-galactosidase A enzyme activity in leukocytes is a reliable diagnostic marker — activity is severely reduced (<1% of normal in classic Fabry disease). In heterozygous females, however, X-inactivation skewing produces a wide range of enzyme activities, from near-normal to severely reduced, making enzyme assay unreliable for female diagnosis. A female with a GLA pathogenic variant and predominantly normal X chromosome inactivation may have enzyme activity in the normal reference range and be incorrectly excluded from the diagnosis. Molecular GLA genotyping is the definitive diagnostic approach in females — and whole genome sequencing provides complete GLA sequence analysis for all variant types.
A resposta da variante ao migalastat determina se um doente pode utilizar a terapia oral — e requer uma identificação precisa da variante
O migalastat é uma chaperona farmacológica oral que estabiliza determinadas conformações da alfa-Gal A mutante, permitindo o dobramento correto da proteína e o transporte lisossomal. O migalastat está aprovado apenas para variantes da GLA classificadas como «passíveis de tratamento» nas bases de dados regulatórias — determinação feita através de ensaios funcionais in vitro. Aproximadamente 35-50% das variantes patogénicas da GLA são passíveis de tratamento. Esta classificação de passibilidade é específica para cada variante individual — a mesma variante deve constar na base de dados do migalastat. Para que um doente tenha acesso à terapia com migalastat em vez da TER intravenosa, a sua variante exata da GLA deve ser identificada com precisão. Um relatório ao nível da variante, obtido através do sequenciamento completo da GLA, permite esta determinação; um ensaio enzimático sem identificação da variante não o permite.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
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