Epidermólise bolhosa — a primeira doença genética da pele com uma terapia genética aprovada pela FDA (Vyjuvek, 2023), em que o diagnóstico molecular do gene e da variante específicos determina a elegibilidade para o tratamento e a abordagem de tratamento das feridas.
O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente todos os mais de 20 genes associados à epidermólise bolhosa — KRT5, KRT14, COL7A1, COL17A1, LAMB3 e outros —, proporcionando o diagnóstico molecular necessário para determinar a elegibilidade para terapia genética e estabelecer um prognóstico preciso.
Epidermólise bolhosa
A epidermólise bolhosa (EB) é um grupo de doenças hereditárias que caracterizam a fragilidade da pele, caracterizadas pela formação de bolhas e erosão da pele e das membranas mucosas em resposta a traumatismos mecânicos mínimos. A EB abrange mais de 30 subtipos causados por variantes em mais de 20 genes que codificam proteínas estruturais da junção dermoepidérmica. Os quatro tipos principais — EB simplex (EBS, principalmente KRT5/KRT14), EB juncional (JEB, principalmente LAMB3/LAMA3/COL17A1), EB distrófica (DEB, COL7A1) e EB de Kindler (FERMT1) — diferem significativamente em termos de gravidade, camada cutânea afetada e prognóstico.
A EB distrófica causada por variantes bialélicas de perda de função do gene COL7A1 (EB distrófica recessiva) está entre as formas mais graves: a ausência de colagénio tipo VII resulta na formação de bolhas abaixo da lâmina densa, produzindo feridas crónicas, contraturas cicatriciais nas mãos (deformidade em luva), estenoses esofágicas e um risco drasticamente elevado de carcinoma espinocelular agressivo — a principal causa de morte, com início médio na terceira década de vida. A EB juncional (forma generalizada grave) pode ser letal na infância. A EB simplex é geralmente o tipo principal mais benigno, mas pode causar morbidade significativa.
O beremagene geperpavec (Vyjuvek), uma terapia genética tópica baseada no HSV-1 que administra COL7A1 funcional, recebeu a aprovação da FDA em maio de 2023 para o tratamento de feridas em doentes com EB distrófica com 6 meses ou mais de idade e com variantes patogénicas do COL7A1. Esta é a primeira terapia genética aprovada pela FDA para qualquer doença dermatológica. Outras abordagens de terapia genética e celular estão em desenvolvimento clínico para outros subtipos de EB. É necessário um diagnóstico molecular que confirme o gene e a variante específicos da EB para a elegibilidade para o Vyjuvek e para a inscrição em todos os ensaios clínicos de terapia genética.
O Beremagene geperpavec (Vyjuvek) — aprovado pela FDA em maio de 2023 — é a primeira terapia genética para qualquer doença de pele. Este medicamento administra COL7A1 funcional nas lesões causadas pela EB distrófica. É necessária a confirmação molecular das variantes do COL7A1 para a prescrição.
Mais de 20 genes causam a EB. A biópsia cutânea com imunofluorescência permite restringir o tipo da doença, mas não fornece o diagnóstico molecular necessário para determinar a elegibilidade para terapia genética ou para um aconselhamento genético preciso.
A terapia genética para a Vyjuvek requer variantes confirmadas do gene COL7A1 — o diagnóstico clínico ou por biópsia, por si só, não é suficiente
O Beremagene geperpavec está indicado especificamente para o tratamento de feridas em doentes com EB distrófica causada por variantes patogénicas do COL7A1. A biópsia cutânea com mapeamento por imunofluorescência permite identificar a ausência ou redução do colagénio tipo VII — mas não fornece a identificação da variante molecular necessária para a prescrição de Vyjuvek ou para a inclusão em ensaios clínicos. Além disso, conhecer as variantes específicas do COL7A1 determina a elegibilidade para outras terapias emergentes, incluindo oligonucleótidos antisense de salto de exão que têm como alvo exões específicos. O sequenciamento do genoma completo fornece o diagnóstico molecular definitivo.
O diagnóstico pré-natal em famílias com EB grave permite planear o parto e iniciar imediatamente o tratamento cutâneo do recém-nascido
As famílias com um filho anterior afetado por EB juncional grave ou EB distrófica recessiva necessitam de um diagnóstico molecular pré-natal para determinar se as gravidezes subsequentes serão afetadas. Os recém-nascidos afetados requerem cuidados cutâneos especializados imediatos logo após o parto — pensos não aderentes, manuseamento cuidadoso para prevenir a formação de bolhas iatrogénicas e, em alguns casos, cuidados intensivos neonatais. Conhecer o genótipo fetal antes do parto permite planear uma cesariana (para reduzir o trauma cutâneo) numa unidade com cuidados neonatais experientes em EB. Isto requer a confirmação de variantes genéticas dos pais nos genes COL7A1, LAMB3 ou outros genes da EB, através do sequenciamento do genoma completo.
Todo o seu ADN (não apenas uma parte)
Os testes genéticos tradicionais analisam conjuntos restritos de genes, deixando de fora a maior parte do seu genoma. Nós sequenciamos o seu genoma completo — todos os genes e todas as regiões entre os genes.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a epidermólise bolhosa e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
- Relatórios genómicos personalizados para os seus membros
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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