Síndrome de Dravet — Perda de função do gene SCN1A que provoca epilepsia grave de início precoce, na qual os medicamentos anticonvulsivos mais frequentemente prescritos agravam a doença.
O sequenciamento do genoma completo permite ler a sequência completa do gene SCN1A, detetando variantes mosaicas e intrónicas profundas que causam a síndrome de Dravet em doentes cuja origem genética ainda não foi determinada — e identifica as contraindicações farmacogenómicas que determinam quais os medicamentos que podem ou não ser utilizados com segurança.
Síndrome de Dravet
A síndrome de Dravet (SD) — anteriormente denominada epilepsia mioclónica grave da infância (EMGI) — é uma encefalopatia epiléptica grave com comprometimento do desenvolvimento, cujo início ocorre no primeiro ano de vida, normalmente numa criança anteriormente saudável. A doença caracteriza-se por convulsões febris e afebris prolongadas (frequentemente clónicas ou hemiclónicas), tipos de convulsões polimórficas subsequentes (mioclónicas, de ausência, focais) e um atraso progressivo no desenvolvimento com início no segundo ano de vida. A síndrome de Dravet tem uma prevalência populacional de aproximadamente 1 em cada 15 000 a 22 000 nascimentos e representa cerca de 3 a 8% das epilepsias com início nos primeiros três anos de vida.
São identificadas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas do gene SCN1A em aproximadamente 70-85% dos doentes que cumprem os critérios clínicos de diagnóstico da síndrome de Dravet. O gene SCN1A codifica a subunidade alfa Nav1.1 dos canais de sódio dependentes de voltagem, que é fundamental para o funcionamento dos interneurónios inibitórios. A perda de função perturba a atividade dos interneurónios GABAérgicos, provocando desinibição cortical e hiperexcitabilidade. Aproximadamente 95% das variantes patogénicas do SCN1A na síndrome de Dravet são de novo (não herdadas de um dos pais). Os tipos de variantes patogénicas incluem variantes truncadas (nonsense, frameshift — aproximadamente 40%), variantes no local de splicing e variantes missense (aproximadamente 40%); as grandes deleções ou duplicações representam aproximadamente 2-3% e requerem análise de variantes do número de cópias para deteção.
O genótipo SCN1A tem implicações farmacogenómicas diretas e vitais. Os medicamentos anticonvulsivos bloqueadores dos canais de sódio — incluindo a lamotrigina, a carbamazepina, a oxcarbazepina, a fenitoína e a vigabatrina — prejudicam o controlo das convulsões e podem precipitar a encefalopatia epiléptica em doentes SCN1A-positivos, ao reduzirem ainda mais a função do Nav1.1 nos interneurónios inibitórios. Esta contraindicação aplica-se independentemente do tipo específico da variante. Os tratamentos com evidência comprovada na síndrome de Dravet incluem valproato, clobazam, topiramato, estiripentol e (em doentes elegíveis) fenfluramina e canabidiol (Epidiolex). Um diagnóstico não resolvido ou mal atribuído significa que podem ser prescritos os medicamentos errados durante a janela crítica em que a seleção de medicamentos mais afeta o resultado do desenvolvimento a longo prazo.
Aproximadamente 15 a 30 % dos doentes com diagnóstico clínico de síndrome de Dravet apresentam resultados negativos para o gene SCN1A nos testes de painel padrão. Uma parte destes doentes é portadora de variantes do gene SCN1A localizadas em intrões profundos, de tipo mosaico ou estruturais, detetáveis através do sequenciamento do genoma completo.
Os painéis padrão para epilepsia detetam variantes codificantes do gene SCN1A. No entanto, não identificam mutações mosaicas, variantes de splicing intrónicas profundas e grandes rearranjos estruturais, que representam uma fração clinicamente significativa da síndrome de Dravet com SCN1A negativo.
As variantes mosaicas do SCN1A exigem uma profundidade e amplitude de sequenciação que os painéis não conseguem proporcionar
O mosaicismo somático — em que a variante patogénica do SCN1A está presente apenas num subconjunto de células — explica uma parte dos casos clínicos de síndrome de Dravet com resultados negativos no painel de análise. As variantes mosaicas com uma frequência alélica de 10 a 30 % podem não ser detetadas pelo sequenciamento padrão do painel, cuja sensibilidade clínica está otimizada para variantes heterozigóticas germinativas com uma fração alélica de cerca de 50 %. Estudos que utilizam sequenciação profunda do genoma completo identificaram variantes mosaicas do SCN1A em 4-8% dos doentes com síndrome de Dravet com resultados negativos no painel. As variantes intrónicas profundas do SCN1A que criam locais de splicing crípticos representam uma categoria adicional de variantes patogénicas invisíveis no painel. Ambas requerem a amplitude e a profundidade da sequenciação do genoma completo para uma deteção fiável.
O resultado do SCN1A determina quais os medicamentos anticonvulsivos que podem ser prescritos com segurança
Na síndrome de Dravet, a escolha da classe de medicamentos não é uma questão de otimização — é uma questão de segurança. Os bloqueadores dos canais de sódio estão contraindicados na perda de função do SCN1A e está documentado que provocam agravamento das convulsões, estado epiléptico e, em alguns casos, deterioração encefalopática aguda. Várias séries de casos documentaram doentes com síndrome de Dravet cujo estado se agravou substancialmente após o início do tratamento com lamotrigina ou carbamazepina, antes de o diagnóstico genético ter sido estabelecido. A confirmação de uma variante patogénica do SCN1A fornece a base genética necessária para evitar os bloqueadores dos canais de sódio e iniciar terapias específicas para a síndrome de Dravet baseadas em evidências — uma decisão que afeta de forma significativa a carga convulsiva e a trajetória de desenvolvimento.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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