Síndrome de Cowden — A perda de função do PTEN associada a um dos riscos mais elevados de cancro da mama ao longo da vida entre todas as síndromes hereditárias, a par de um risco elevado de cancro do endométrio, da tiróide, colorretal e renal.
O PTEN consta da lista ACMG SF v3.2 de genes que exigem a comunicação de resultados secundários no sequenciamento genómico clínico. O sequenciamento do genoma completo permite caracterizar o locus PTEN na sua totalidade — incluindo variantes na região promotora e grandes deleções que os painéis oncológicos padrão não detectam habitualmente.
Síndrome de Cowden — Síndrome do tumor hamartoma PTEN
A síndrome de Cowden (SC) — a mais comum das síndromes tumorais de hamartoma associadas ao PTEN (PHTS) — é uma síndrome de predisposição ao cancro de herança autossómica dominante, causada por variantes patogénicas germinativas no gene PTEN (homólogo da fosfatase e da tensina) no cromossoma 10q23.31. O PTEN é um supressor tumoral que regula a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR; a perda da função do PTEN leva à proliferação celular descontrolada e à formação de tumores. A síndrome de Cowden caracteriza-se por lesões mucocutâneas (tricilemomas, pápulas papilomatosas e queratoses acrais), macrocefalia, hamartomas benignos em múltiplos órgãos e riscos substancialmente elevados de múltiplas neoplasias malignas. A prevalência estimada é de 1 em 200 000, embora os diagnósticos moleculares revelem uma frequência significativamente mais elevada.
Os riscos de cancro ao longo da vida nos portadores de variantes patogénicas do gene PTEN estão entre os mais elevados já documentados para qualquer gene de cancro hereditário: o risco de cancro da mama atinge 67-85% (em comparação com a média da população de cerca de 12%); o risco de cancro do endométrio aproxima-se dos 28-44%; o risco de cancro da tiróide (predominantemente folicular) atinge 21-38%; o risco de cancro colorretal é elevado (9-18%); e o risco de carcinoma de células renais é de aproximadamente 34%. Os portadores do sexo masculino apresentam um risco elevado de cancro da mama e estão também em risco elevado de cancros da tiróide e colorretal. A síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR) e a síndrome de Proteus (PS) representam doenças alélicas do PTEN com características clínicas sobrepostas, mas distintas, todas causadas por variantes patogénicas do PTEN.
Aproximadamente 25% dos indivíduos que cumprem os critérios de diagnóstico clínico da síndrome de Cowden não apresentam uma variante identificável na sequência codificante do PTEN — este grupo pode apresentar variantes na região promotora do PTEN, variantes intrónicas profundas, grandes rearranjos genómicos ou variantes patogénicas noutros genes associados à PHTS (SDHB, SDHD, KLLN). As diretrizes da NCCN recomendam uma análise abrangente do PTEN, incluindo testes de deleção/duplicação, como parte de uma avaliação completa da PHTS. O manejo de portadoras confirmadas do PTEN inclui ressonância magnética mamária anual a partir dos 30 anos, mamografias anuais a partir dos 30-35 anos, consideração de mastectomia redutora de risco, biópsia endometrial anual a partir dos 30-35 anos e ecografia da tiróide anual.
As síndromes tumorais associadas ao hamartoma PTEN incluem a síndrome de Cowden, a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, a síndrome de Proteus e a síndrome semelhante à de Proteus — doenças alélicas com quadros clínicos que se sobrepõem, mas que são clinicamente distinguíveis, todas causadas por variantes patogénicas do PTEN.
As variantes do promotor do PTEN e os grandes rearranjos genómicos são responsáveis por até 25% dos casos de PHTS — variantes que os painéis padrão de cancro hereditário, que sequenciam apenas os exões codificantes do PTEN, sistematicamente não detectam.
As variantes da região promotora do PTEN são excluídas da maioria dos painéis de análise oncológica
Foram identificadas variantes patogénicas da linha germinativa na região promotora do PTEN — em particular uma variante recorrente c.-1019_-1018dupTA — em doentes com síndrome de Cowden cujos resultados nos painéis padrão de sequenciação de exões do PTEN foram negativos. Estas variantes reduzem a transcrição do PTEN, produzindo haploinsuficiência funcional sem alterar a sequência codificante. Os painéis oncológicos padrão sequenciam apenas os 9 exões codificantes do PTEN e os locais de splicing canónicos; não incluem a região promotora nem os elementos reguladores intergénicos. O sequenciamento do genoma completo analisa o locus PTEN na íntegra, incluindo o promotor, todos os intrões e a região 3' UTR — as regiões onde residem as variantes patogénicas reguladoras.
A gestão do risco de múltiplos cancros requer a confirmação do estado do PTEN o mais cedo possível
Os riscos de cancro associados ao PTEN estão entre os mais elevados de qualquer síndrome hereditária, e a vigilância deve começar na terceira década de vida — antes de a maioria dos cancros da mama e do endométrio nesta população serem clinicamente detetáveis. A NCCN recomenda a realização anual de ressonância magnética mamária e mamografia a partir dos 30 anos, com a vigilância do cancro do endométrio a começar entre os 30 e os 35 anos. Este calendário de vigilância agressivo justifica-se pelos dados de risco ao longo da vida, mas requer a confirmação de uma variante patogénica do PTEN para ser implementado. Um resultado negativo num painel incompleto — que não tenha avaliado o promotor do PTEN ou rearranjos estruturais — pode proporcionar uma falsa sensação de segurança que atrasa a vigilância necessária por anos.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a síndrome de Cowden — síndrome do tumor hamartomatoso PTEN e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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