Perda auditiva associada à conexina 26 — a causa mais comum de surdez genética em todo o mundo, em que o genótipo do gene GJB2 permite prever o desempenho do implante coclear e o rastreio de portadores pode prevenir a perda auditiva inesperada na próxima geração.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes do gene GJB2 e as deleções associadas do gene GJB6 que causam perda auditiva digênica — fornecendo o diagnóstico molecular que permite prever a evolução audiológica e a elegibilidade para implante coclear.
Perda auditiva associada à conexina 26
As variantes patogénicas no gene GJB2 (connexina 26, cromossoma 13q12.11) são a causa mais comum de perda auditiva neurossensorial não sindrómica em todo o mundo, sendo responsáveis por aproximadamente 50% da surdez hereditária autossómica recessiva e por cerca de 20 a 30% de toda a perda auditiva genética. O GJB2 codifica a conexina 26, uma proteína de junção comunicante essencial para a reciclagem de potássio na cócle — o processo que mantém o potencial endococlear necessário para a mecanotransdução das células ciliadas. A frequência de portadores é de aproximadamente 1 em cada 25-35 na maioria das populações — comparável ou superior à frequência de portadores do CFTR (fibrose cística).
A variante patogénica do GJB2 mais comum nas populações europeias é a c.35delG (35delG), responsável por aproximadamente 70% dos alelos da doença. Nas populações do Leste Asiático, predomina a c.235delC; nos judeus ashkenazis, a c.167delT. Foram relatadas mais de 300 variantes patogénicas do GJB2. A perda auditiva na GJB2 bialélica é tipicamente congénita, bilateral, neurossensorial e estável (não progressiva) — distinguindo-a da perda auditiva relacionada com o SLC26A4, que é caracteristicamente progressiva e flutuante. A gravidade varia de leve a profunda, dependendo da combinação específica de variantes: duas variantes truncadas causam tipicamente perda grave a profunda; a heterozigosidade composta com variantes missense pode produzir perda leve a moderada.
Os resultados da implantação coclear na surdez associada ao gene GJB2 são excelentes — normalmente superiores aos resultados observados noutras causas de surdez — porque a patologia se limita ao sistema de junções comunicantes cocleares, enquanto os neurónios do gânglio espiral (que o implante coclear estimula) se mantêm intactos. Esta correlação entre genótipo e resultado influencia diretamente as decisões relativas à elegibilidade para implante coclear e ao momento ideal para a intervenção. Além disso, as deleções do GJB6 (connexina 30) no mesmo cromossoma podem causar perda auditiva em trans com uma única variante do GJB2 (herança digênica) — o que explica alguns casos de perda auditiva aparentemente monoalélica do GJB2.
Os resultados dos implantes cocleares são superiores na surdez associada ao gene GJB2, em comparação com a maioria das outras causas — os neurónios do gânglio espiral são preservados. Estes dados sobre a relação entre genótipo e resultados influenciam diretamente a elegibilidade para o implante coclear e o momento ideal para a sua realização.
A frequência de portadores do GJB2, de 1 em cada 25 a 35 pessoas, é uma das mais elevadas entre os genes de doenças recessivas. O rastreio universal de portadores permite identificar casais em risco antes do nascimento de uma criança surda, possibilitando uma intervenção neonatal imediata.
1 em cada 25 a 35 pessoas é portadora de uma variante do GJB2 — o rastreio universal de portadores identifica mais casais em risco do que qualquer painel genético específico
Com uma frequência de portadores de aproximadamente 1 em 30, cerca de 1 em cada 900 casais são ambos portadores do gene GJB2, e aproximadamente 1 em cada 3.600 nascimentos apresentará perda auditiva relacionada com o GJB2. Apesar de ser mais comum do que a fibrose cística, o GJB2 não está incluído na maioria dos painéis comerciais de rastreio de portadores. O sequenciamento do genoma completo identifica o estatuto de portador do GJB2 juntamente com todos os outros genes portadores numa única avaliação abrangente, permitindo o aconselhamento pré-concepcional e o planeamento imediato de intervenções auditivas neonatais para casais portadores identificados.
As deleções no gene GJB6 causam perda auditiva digênica em conjunto com o GJB2 — o que explica a «ausência» de segundos alelos em portadores aparentes do GJB2
Aproximadamente 5 a 10 % dos doentes com perda auditiva portadores de uma única variante patogénica do GJB2 apresentam uma deleção extensa no GJB6 (connexina 30) no cromossoma homólogo — um mecanismo de deleção digenica ou de genes contíguos. Os painéis padrão de sequenciação exclusiva do GJB2 classificam estes doentes como «portadores» em vez de indivíduos afetados, não identificando o diagnóstico molecular. O sequenciamento do genoma completo deteta tanto as variantes de sequência do GJB2 como as deleções estruturais do GJB6 a partir do mesmo conjunto de dados, determinando o genótipo completo da perda auditiva associada à conexina.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a perda auditiva associada à conexina 26 e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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