Síndromes miasténicas congénitas — doenças genéticas da junção neuromuscular em que o tratamento padrão para a miastenia gravis autoimune pode agravar drasticamente certos subtipos, sendo que apenas o diagnóstico molecular permite distingui-los.
O sequenciamento do genoma completo analisa todos os mais de 30 genes associados à síndrome de CMS — CHRNE, DOK7, RAPSN, COLQ, AGRN, SCN4A e outros —, proporcionando um diagnóstico genético específico que determina se a piridostigmina, o salbutamol, o 3,4-DAP ou a fluoxetina constituem o tratamento adequado.
Síndromes miasténicas congénitas
As síndromes miasténicas congénitas (CMS) constituem um grupo geneticamente heterogéneo de doenças hereditárias que afetam a transmissão na junção neuromuscular (JNM), causadas por variantes patogénicas em mais de 30 genes que codificam proteínas pré-sinápticas, da fenda sináptica e pós-sinápticas da JNM. Ao contrário da miastenia gravis autoimune (MG), que é causada por anticorpos contra os recetores de acetilcolina (AChR) ou a quinase específica do músculo (MuSK), a CMS é genética e está presente desde o nascimento ou na primeira infância. A CMS afeta aproximadamente 1 em cada 100 000 pessoas e é frequentemente diagnosticada erroneamente como MG autoimune seronegativa.
Os subtipos de CMS são classificados de acordo com a localização do defeito na junção neuromuscular: pré-sináptico (CHAT, SYT2), sináptico (COLQ, LAMB2) e pós-sináptico (CHRNE, RAPSN, DOK7, AGRN, SCN4A). A distinção clínica mais importante é que a DOK7-CMS e a COLQ-CMS são agravadas pelos inibidores da acetilcolinesterase (piridostigmina/Mestinon) — o tratamento de primeira linha padrão para a MG autoimune. A administração de piridostigmina a um doente com DOK7 ou COLQ com base num diagnóstico incorreto de MG produz deterioração clínica em vez de melhoria. O salbutamol (um agonista β2) é o tratamento de escolha para o DOK7-CMS.
O tratamento da CMS específico para cada gene representa um dos exemplos mais evidentes da medicina farmacogenómica na neurologia: o CHRNE (o gene da CMS mais comum) responde à piridostigmina e ao 3,4-DAP. O RAPSN responde à piridostigmina e ao salbutamol. O DOK7 requer salbutamol e agrava-se com a piridostigmina. O COLQ requer efedrina ou salbutamol e agrava-se com a piridostigmina. A CMS de canal lento (variantes de AChR com ganho de função) responde à fluoxetina ou à quinidina. Sem diagnóstico molecular, o tratamento é empírico — e a escolha empírica errada pode causar uma crise respiratória com risco de vida.
A DOK7-CMS e a COLQ-CMS são ativamente agravadas pela piridostigmina — o tratamento de primeira linha padrão para a miastenia gravis. O diagnóstico errado de MG autoimune e o tratamento com piridostigmina podem causar insuficiência respiratória nestes doentes.
O tratamento da SCM é inteiramente específico para cada gene — o que cura um gene pode ser letal para outro. O diagnóstico molecular não é opcional; é a diferença entre o medicamento certo e o medicamento errado.
O tratamento inadequado provoca uma crise respiratória — os doentes com DOK7 a quem foi administrada piridostigmina apresentam um agravamento em vez de uma melhoria
A DOK7-CMS provoca falha na junção neuromuscular (JNM) através de uma alteração na sinalização agrina-MuSK e da remodelação da placa terminal. A piridostigmina, ao aumentar a concentração de acetilcolina numa placa terminal já disfuncional, agrava a patologia da JNM. Vários relatos de casos documentam descompensação respiratória em doentes com DOK7 tratados com piridostigmina com base num diagnóstico incorreto de MG autoimune. O diagnóstico molecular da DOK7 leva à interrupção imediata da piridostigmina e ao início do tratamento com salbutamol — produzindo uma melhoria clínica dramática. Esta reversão do tratamento específica para o gene só é possível com o diagnóstico molecular.
A CMS está presente desde o nascimento, mas é frequentemente mal diagnosticada durante anos — a hipotonia neonatal, as dificuldades de alimentação e a ptose devem levar à avaliação da junção neuromuscular
A CMS manifesta-se normalmente na infância com hipotonia, dificuldades de alimentação, ptose e fraqueza com fadiga — características que se sobrepõem a muitas outras condições neonatais. O diagnóstico é frequentemente adiado por anos, uma vez que a fraqueza do bebé é atribuída à «síndrome do bebé flácido», à paralisia cerebral ou à miopatia congénita. O teste de anticorpos AChR é negativo (uma vez que a CMS não é autoimune) e o doente pode ser classificado como «MG seronegativa» sem que lhe sejam realizados testes genéticos. A sequenciação do genoma completo (WGS) realizada para fraqueza neonatal ou infantil inexplicável avalia todos os genes da CMS juntamente com outros genes neuromusculares, identificando o defeito tratável da junção neuromuscular.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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