Distúrbios congénitos da glicosilação — mais de 170 subtipos genéticos que afetam todos os sistemas orgânicos, em que o percurso diagnóstico demora, em média, anos, uma vez que nenhum especialista consegue, por si só, compreender o quadro completo.
O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente todos os mais de 170 genes CDG — pondo fim a longos percursos de diagnóstico que se prolongam por vários anos, ao fornecer o diagnóstico genético específico que explica sintomas multissistémicos aparentemente não relacionados.
Distúrbios congénitos da glicosilação
As doenças congénitas da glicosilação (CDG) constituem um grupo em rápida expansão de mais de 170 doenças genéticas causadas por defeitos na via da glicosilação — o processo enzimático que liga cadeias de açúcares (glicanos) às proteínas e aos lípidos. A glicosilação é essencial para o dobramento das proteínas, a sinalização celular, a função imunitária e o desenvolvimento dos órgãos. Defeitos em praticamente qualquer etapa da via de glicosilação podem causar doenças multissistémicas. A PMM2-CDG (anteriormente CDG-Ia), causada por variantes patogénicas no gene PMM2 (fosfomanomutase 2), é o subtipo mais comum, representando aproximadamente 70-80% dos casos de CDG diagnosticados.
A CDG causa uma doença multissistémica altamente variável, dependendo do gene afetado: características neurológicas (deficiência intelectual, hipoplasia cerebelar, episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais, convulsões), disfunção hepática (transaminases elevadas, enteropatia com perda de proteínas, coagulopatia), anomalias esqueléticas (mamilos invertidos, distribuição anormal da gordura, cifoescoliose), anomalias hematológicas (coagulopatia devido a glicosilação defeituosa dos fatores de coagulação), achados oftalmológicos (retinite pigmentosa, estrabismo) e disfunção endócrina. O envolvimento multissistémico conduz frequentemente a avaliações especializadas fragmentadas, sem um diagnóstico unificador.
A CDG é cada vez mais reconhecida como uma classe de doenças subdiagnosticadas — uma maior sensibilização e os testes genómicos levaram a um crescimento exponencial no número de genes da CDG identificados e de doentes diagnosticados. A focalização isoelétrica da transferrina (TIEF) é o teste de rastreio tradicional para a CDG de N-glicosilação, mas apresenta resultados normais na maioria dos subtipos de CDG de O-glicosilação, ancoragem GPI e glicosilação lipídica. Muitos subtipos de CDG são agora diagnosticados apenas através do sequenciamento genómico. As terapias emergentes incluem a suplementação com manose (para a MPI-CDG, a única CDG com tratamento dietético estabelecido), a acetazolamida (para episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais na PMM2-CDG) e abordagens de terapia genética em desenvolvimento pré-clínico.
A MPI-CDG é o único subtipo de CDG para o qual existe um tratamento dietético altamente eficaz — a simples suplementação oral com manose. A distinção entre a MPI-CDG e a PMM2-CDG requer genotipagem molecular e tem implicações diretas no tratamento.
Mais de 170 genes CDG não podem ser detectados por nenhum teste bioquímico isolado ou painel genético. O WGS é o único teste que avalia o panorama genético completo da CDG — incluindo subtipos recentemente descritos que ainda não constam em nenhum painel clínico.
O tempo médio de espera para o diagnóstico da CDG é de 5 a 7 anos — a sequenciação do genoma completo (WGS) permite obter o diagnóstico em poucas semanas
Os doentes com CDG costumam consultar vários especialistas — neurologia, hepatologia, hematologia, endocrinologia — ao longo de anos antes de se identificar o defeito de glicosilação subjacente. O envolvimento multissistémico atrasa, paradoxalmente, o diagnóstico, uma vez que nenhum especialista consegue ter uma visão global do quadro clínico. O WGS avalia todos os mais de 170 genes da CDG a partir de uma única amostra de sangue, podendo fornecer em semanas o diagnóstico que as avaliações sequenciais de especialistas não conseguiram estabelecer ao longo de anos. Este é precisamente o cenário clínico em que a análise genómica abrangente supera as abordagens tradicionais de diagnóstico diferencial.
Todos os anos são descobertos novos genes CDG — apenas o WGS permite avaliar genes que ainda não fazem parte de nenhum painel clínico
O número de genes CDG conhecidos mais do que duplicou na última década, com novos subtipos a serem descritos anualmente. Os painéis genéticos clínicos são sempre retrospectivos — testam genes conhecidos na altura em que o painel foi concebido, o que pode representar um atraso de 1 a 3 anos em relação às descobertas genéticas atuais. O WGS capta o genoma completo, permitindo uma reanálise à medida que novos genes CDG são publicados, sem necessidade de recolha adicional de sangue ou sequenciação. Aproximadamente 30% dos casos de CDG anteriormente não resolvidos são resolvidos através de abordagens de descoberta genética baseadas no WGS.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para distúrbios congénitos da glicosilação e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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