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Relatório de condições · Endócrino

Hiperplasia Adrenal Congénita

O sequenciamento do genoma completo permite analisar a região do pseudogene CYP21A2/CYP21A1P com a resolução alélica necessária para distinguir variantes patogénicas de sequências benignas do pseudogene. Este é o principal desafio diagnóstico na hiperplasia suprarrenal congénita (HSC).

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

A hiperplasia congénita da suprarrenal (HCS) é uma perturbação endócrina hereditária causada por uma deficiência de uma enzima esteroidogénica, caracterizada por insuficiência suprarrenal e graus variáveis de manifestações de hiperandrogenismo ou hipoandrogenismo, consoante o tipo e a gravidade da doença.

A hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) é um grupo de doenças autossómicas recessivas da esteroidogénese suprarrenal. A forma mais comum, a deficiência de 21-hidroxilase, representa mais de 90% dos casos e é causada por variantes patogénicas no gene CYP21A2 (que codifica a esteroide 21-hidroxilase), localizado no cromossoma 6p21.33. A 21-hidroxilase é essencial para a síntese de cortisol e aldosterona; a sua deficiência provoca hiperplasia suprarrenal induzida pela ACTH, excesso de androgénios e défice variável de cortisol e de mineralocorticoides. A HSC afeta, nas formas clássicas, aproximadamente 1 em cada 14.000 a 1 em cada 18.000 recém-nascidos em todo o mundo, com taxas muito mais elevadas em populações geneticamente isoladas.

A HSC apresenta-se como um espetro clínico: a forma clássica grave com perda de sal provoca crise suprarrenal neonatal e virilização de recém-nascidos 46,XX (genitália ambígua); a forma clássica simples virilizante provoca virilização com função mineralocorticoide preservada; e a forma não clássica (de início tardio) manifesta-se na adolescência ou na idade adulta com sinais de excesso de androgénios, como acne, hirsutismo, irregularidades menstruais e infertilidade. A forma não clássica tem uma frequência de portadores de aproximadamente 1 em 40 nas populações judaicas asquenazes e de 1 em 60 a 1 em 70 na população europeia em geral. O genótipo correlaciona-se de forma geral com o fenótipo: as variantes nulas (deleções, não-sense, frameshift) causam a forma clássica com perda de sal; as variantes missense graves causam a forma simples virilizante; e as variantes missense mais ligeiras (em particular p.Val282Leu) causam a forma não clássica.

O principal desafio diagnóstico molecular na HSC é a arquitetura genómica do locus CYP21A2. O gene CYP21A2 ativo está situado imediatamente adjacente a um pseudogene inativo, o CYP21A1P, que partilha aproximadamente 98% de identidade de sequência ao nível dos nucleótidos. Esta elevada homologia provoca frequentes eventos de conversão génica (transferência de sequências do pseudogene para a cópia ativa CYP21A2) e deleções e duplicações de grandes dimensões recorrentes, mediadas por recombinação entre as duas sequências altamente semelhantes. As abordagens de sequenciação padrão que não tratam especificamente esta região podem atribuir variantes do pseudogene ao gene ativo (falsos positivos) ou não detetar rearranjos de grandes dimensões, levando a erros de diagnóstico.

A deficiência de 21-hidroxilase representa mais de 90% das HSC. As formas mais raras têm, cada uma, assinaturas bioquímicas distintas e requerem a avaliação específica do gene correspondente. Incluem a deficiência de 11-beta-hidroxilase (CYP11B1), a deficiência de 17-alfa-hidroxilase (CYP17A1) e a deficiência de 3-beta-HSD (HSD3B2).

As 3 doenças que analisamos

Hiperplasia Congénita da Suprarrenal

Autossómica recessiva

A hiperplasia congénita da suprarrenal (HCS) é uma perturbação endócrina hereditária causada por uma deficiência de uma enzima esteroidogénica, caracterizada por insuficiência suprarrenal e graus variáveis de manifestações de hiperandrogenismo ou hipoandrogenismo, consoante o tipo e a gravidade da doença.

O que muda com um diagnóstico

Substituição de glucocorticoides (hidrocortisona em crianças; prednisona/dexametasona em adultos); substituição de mineralocorticoides em casos de perda de sal (fludrocortisona); adrenalectomia em casos de hiperandrogenismo grave refratário ao tratamento médico; protocolos de doses de stress

Genes analisados

Também conhecida como

adrenal hyperplasia; adrenal hyperplasia, congenital; adrenogenital disorder; adrenogenital syndrome; CAH; congenital adrenal gland hyperplasia

Inclui 12 subtipos relacionados ↓
  • classic congenital adrenal hyperplasia
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, salt wasting form
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, simple virilizing form
  • classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 17-alpha-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to cytochrome P450 oxidoreductase deficiency
  • congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • non-classic congenital adrenal hyperplasia
  • non-classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
MONDO:0018479Orphanet 418MedGen 7900

Deficiência de CYP11A1

Autossómica recessiva

Insuficiência suprarrenal congénita, por vezes com diferenças do desenvolvimento sexual em indivíduos 46,XY, causada por variantes em CYP11A1; pode assemelhar-se à hiperplasia suprarrenal congénita lipoide.

Genes analisados

Também conhecida como

adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY SEX reversal, partial or complete; adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete; cholesterol side-chain cleavage deficiency; p450scc deficiency; XY sex reversal-adrenal failure; XY sex reversal-adrenal failure syndrome

MONDO:0013400OMIM 613743Orphanet 168558MedGen 462405

Síndrome de Antley-Bixler com esteroidogénese alterada (deficiência de POR)

Autossómica recessiva

Deficiência da citocromo P450 oxidorredutase, que causa defeitos combinados nas hormonas esteroides, com ou sem malformações esqueléticas.

Genes analisados

Também conhecida como

ABS1; Antley-Bixler syndrome with genital anomaly and disorder of steroidogenesis

MONDO:0008726OMIM 201750Orphanet 63269MedGen 461449

Porquê a sequenciação do genoma completo

A estrutura do pseudogene CYP21A2/CYP21A1P torna este um dos locus mais exigentes do ponto de vista técnico na genética clínica. Os painéis padrão para HCS não detetam eventos de conversão génica nem rearranjos complexos que explicam as discordâncias entre genótipo e fenótipo.

A sequenciação padrão não consegue distinguir de forma fiável o CYP21A2 do seu pseudogene quase idêntico

O sequenciamento de leituras curtas do locus CYP21A2 com abordagens de painel padrão está sujeito a dois tipos de erro: sequências do pseudogene que se alinham com o gene ativo CYP21A2 (criando variantes falsas positivas) e variantes verdadeiras de CYP21A2 atribuídas ao pseudogene (falsos negativos). A identidade de sequência de 98% entre CYP21A2 e CYP21A1P significa que as leituras curtas não podem ser consistentemente atribuídas à cópia génica correta. As abordagens de sequenciamento de leituras longas, cada vez mais incorporadas nos processos de sequenciamento do genoma completo para loci complexos, permitem resolver a estrutura dos haplótipos CYP21A2/CYP21A1P com a resolução alélica que os painéis de leituras curtas não conseguem oferecer. Esta distinção técnica é clinicamente crítica: um erro de diagnóstico na HSC pode levar a tratamento desnecessário ou a um diagnóstico não identificado numa doença potencialmente fatal.

A genotipagem completa do CYP21A2 determina a urgência do tratamento em recém-nascidos e orienta o rastreio de portadores em famílias afetadas

Nos programas de rastreio neonatal que detetam níveis elevados de 17-hidroxiprogesterona, a genotipagem confirmatória de CYP21A2 distingue a HSC clássica com perda de sal (que exige suplementação imediata de sal e terapêutica com esteroides para prevenir a crise suprarrenal) das formas clássicas simples virilizantes ou não clássicas. O genótipo específico (alelo nulo em heterozigotia composta versus dois alelos ligeiros) determina tanto a urgência do início do tratamento como a evolução clínica prevista. Em famílias com HSC conhecida, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas, com genotipagem completa de CYP21A2, permite ponderar o tratamento pré-natal com dexametasona em fetos 46,XX antes de ocorrer a virilização, uma intervenção sensível ao fator tempo que exige uma genotipagem definitiva no início do primeiro trimestre.

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