Resposta à codeína e aos opióides — variantes do CYP2D6 que convertem a codeína em morfina a taxas que variam entre zero e níveis perigosamente elevados, tendo a FDA emitido um aviso de caixa preta na sequência de mortes pediátricas em metabolizadores ultrarrápidos.
O sequenciamento do genoma completo fornece o diplótipo completo do CYP2D6 — incluindo eventos de duplicação genética que determinam o estatuto de metabolizador ultrarrápido — para todos os opióides que são substratos do CYP2D6: codeína, tramadol, hidrocodona e oxicodona.
Resposta à codeína e aos opióides — CYP2D6
A codeína é um pró-fármaco que requer ativação metabólica pela enzima CYP2D6 do citocromo P450 para produzir o seu metabolito analgésico ativo, a morfina. A fração de codeína convertida em morfina — e, consequentemente, o efeito analgésico e o risco de toxicidade — é diretamente determinada pelo estatuto de metabolizador do CYP2D6. O CYP2D6 é um dos genes humanos mais polimórficos, com mais de 100 alelos «star» identificados que produzem um espectro de fenótipos de metabolizadores, desde a ausência total de atividade enzimática (metabolizadores fracos) até uma atividade drasticamente amplificada (metabolizadores ultrarrápidos portadores de cópias genéticas funcionais duplicadas ou multiplicadas).
Os metabolizadores ultrarrápidos do CYP2D6 (UMs) — portadores de 3 ou mais cópias funcionais do gene CYP2D6 — convertem a codeína em morfina a taxas acima do normal, produzindo níveis plasmáticos de morfina equivalentes a doses significativamente mais elevadas. Isto cria um risco potencialmente fatal de depressão respiratória, particularmente em crianças. A FDA emitiu um aviso de caixa preta sobre a codeína em 2013 e, posteriormente, contraindicou o uso da codeína em todas as crianças com menos de 12 anos e em mulheres a amamentar, após várias mortes pediátricas terem sido atribuídas ao metabolismo ultrarrápido do CYP2D6. Os metabolizadores lentos do CYP2D6 (PMs) possuem dois alelos com perda de função e não obtêm praticamente nenhum benefício analgésico da codeína — estes doentes não sentem alívio da dor com doses padrão e podem ser incorretamente rotulados como «dependentes de drogas» quando relatam ineficácia.
O CYP2D6 também medeia o metabolismo do tramadol (ativado para O-desmetiltramadol), da hidrocodona (ativada para hidromorfona) e da oxicodona (metabolizada parcialmente através do CYP2D6). A diretriz de Nível A do CPIC para a codeína e o CYP2D6 recomenda analgésicos alternativos tanto para metabolizadores ultrarrápidos como para metabolizadores lentos — eliminando os extremos do espectro de metabolização da prescrição de codeína. A frequência de metabolizadores ultrarrápidos varia substancialmente de acordo com a ascendência: aproximadamente 1-2% dos europeus do norte, 3-4% dos afro-americanos e 10-20% ou mais em algumas populações do norte de África e do Médio Oriente apresentam genótipos ultrarrápidos.
A frequência de metabolizadores ultrarrápidos do CYP2D6 atinge 10-20% nas populações do Norte de África e do Médio Oriente — uma descoberta com implicações diretas em termos de segurança para a prescrição de codeína nessas comunidades.
O estatuto de metabolizador ultrarrápido do CYP2D6 resulta de eventos de duplicação genética que os painéis padrão baseados em SNP e a maioria dos testes farmacogenómicos não conseguem detetar de forma fiável. A análise completa do número de cópias do CYP2D6 requer sequenciação ao nível do genoma.
A duplicação de genes — a variante letal — requer uma análise do número de cópias ao nível do genoma para ser detetada
O estatuto de metabolizador ultrarrápido do CYP2D6 resulta, na maioria dos casos, de eventos de duplicação ou multiplicação genética, em que um indivíduo herda 3, 4 ou mais cópias de um alelo funcional do CYP2D6. Os painéis farmacogenómicos padrão, baseados na genotipagem de SNP, conseguem identificar os principais alelos com perda de função (*3, *4, *5, *6), mas têm uma capacidade limitada e variável para detetar duplicações genéticas. Vários estudos de validação documentaram doentes classificados como «metabolizadores normais» por painéis de SNP que, posteriormente, se verificou serem portadores de duplicações do gene CYP2D6 — metabolizadores ultrarrápidos a quem teria sido prescrita codeína sob a falsa suposição de um metabolismo normal. O sequenciamento do genoma completo permite tanto a identificação de variantes como a análise do número de cópias em todo o locus do CYP2D6.
Um único resultado genómico abrange a codeína, o tramadol, a hidrocodona e todos os medicamentos que são substratos do CYP2D6 para toda a vida
O CYP2D6 metaboliza não só a codeína e o tramadol, mas também uma vasta gama de medicamentos de várias classes farmacológicas — antidepressivos (fluoxetina, paroxetina, venlafaxina), antipsicóticos (haloperidol, risperidona), beta-bloqueadores (metoprolol), antieméticos (ondansetrona) e tamoxifeno. Um diplotipo completo do CYP2D6, obtido através do sequenciamento do genoma completo, fornece informações úteis para a prescrição de todos estes medicamentos de forma simultânea e permanente. O resultado é gerado uma única vez e aplica-se a todas as futuras prescrições que envolvam um medicamento substrato do CYP2D6 — um recurso farmacogenómico para toda a vida.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — no âmbito da «Codeine & Opioid Response» — CYP2D6 e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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