Resposta ao clopidogrel — As variantes do CYP2C19 determinam se o medicamento antiplaquetário mais prescrito do mundo é metabolizado no seu organismo ou se passa por ele inalterado.
A advertência em caixa da FDA relativa ao clopidogrel faz referência explícita ao estatuto de metabolizador lento do CYP2C19. O sequenciamento do genoma completo fornece o diplótipo completo do CYP2C19 para orientações definitivas sobre a prescrição — a mesma informação de que os cardiologistas necessitam antes da colocação de um stent.
Resposta ao clopidogrel (Plavix)
O clopidogrel (Plavix) é um pró-fármaco de tienopiridina que requer bioativação hepática para se transformar no seu metabolito tiol ativo, mediada pelo citocromo P450 2C19 (CYP2C19). O metabolito ativo inibe irreversivelmente o recetor P2Y12 de ADP nas plaquetas, reduzindo a agregação plaquetária e prevenindo a formação de trombos arteriais. O clopidogrel é prescrito a mais de 70 milhões de doentes anualmente em todo o mundo — principalmente para prevenção secundária após síndrome coronária aguda, terapia antiplaquetária dupla após intervenção coronária percutânea (ICP) com colocação de stent, prevenção de acidente vascular cerebral recorrente e tratamento da doença arterial periférica.
O estatuto de metabolizador do CYP2C19 determina diretamente a eficácia clínica do clopidogrel. Os metabolizadores deficientes do CYP2C19 (PM) — aqueles que são portadores de dois alelos com perda de função, mais frequentemente *2 (rs4244285) e *3 (rs4986893) — não conseguem converter o clopidogrel na sua forma ativa a taxas terapêuticas. Em estudos marcantes, incluindo o TRITON-TIMI 38 e o PLATO, os portadores de perda de função do CYP2C19 apresentaram um aumento relativo de 50-57% nos eventos cardíacos adversos graves (MACE) — incluindo trombose de stent, enfarte do miocárdio e morte cardiovascular — em comparação com os metabolizadores extensivos. A FDA adicionou uma advertência em caixa ao clopidogrel em 2010, recomendando explicitamente a genotipagem do CYP2C19 e o ajuste da dose ou terapia antiplaquetária alternativa em metabolizadores fracos.
Os fenótipos de metabolizadores do CYP2C19 abrangem um espectro: os metabolizadores ultrarrápidos (*17/*17 ou *17/alelo de função normal) metabolizam o clopidogrel a taxas superiores ao normal e podem apresentar um risco elevado de hemorragia; os metabolizadores rápidos possuem um alelo *17 emparelhado com um alelo de função normal; os metabolizadores extensivos (o padrão de referência) possuem dois alelos de função normal; os metabolizadores intermédios possuem um alelo com perda de função; e os metabolizadores fracos possuem dois alelos com perda de função. A diretriz do CPIC (Nível A — evidência mais elevada) recomenda um agente antiplaquetário alternativo (prasugrel ou ticagrelor) para metabolizadores intermediários e fracos do CYP2C19 submetidos a ICP, com orientação particularmente forte para metabolizadores fracos no contexto da síndrome coronária aguda.
As variantes CYP2C19 *2 e *3 são as variantes de perda de função mais comuns, mas já foram identificadas pelo menos 35 alelos *1. As frequências alélicas variam substancialmente consoante a ascendência — a frequência do alelo *2 varia entre cerca de 15 % nos europeus e cerca de 30 % nos asiáticos orientais.
Os testes de CYP2C19 realizados no local de atendimento e os painéis farmacogenómicos padrão analisam um conjunto fixo de variantes. O sequenciamento do genoma completo analisa a sequência completa do CYP2C19 — incluindo variantes funcionais raras e alelos específicos da ascendência que os painéis fixos não detectam.
O alelo do CYP2C19 que influencia a sua resposta ao clopidogrel pode não estar incluído no painel padrão
Os painéis farmacogenómicos comerciais e os testes de genotipagem cardíaca no local de atendimento foram concebidos para detetar as variantes mais comuns do CYP2C19 — principalmente *2 e *3. Os alelos «star» definidos pelo CPIC incluem pelo menos 35 variantes com consequências funcionais, e as variantes raras de perda de função (*4 a *8) e de ganho de função (subtipos *17) não são analisadas pela maioria dos painéis. Estudos documentaram variantes do CYP2C19 clinicamente significativas em doentes que apresentaram resultados «normais» em painéis padrão limitados. O sequenciamento do genoma completo lê a sequência completa do gene CYP2C19 e as regiões reguladoras circundantes, captando todos os alelos «star» definidos, incluindo variantes funcionais raras que escapam aos painéis de conteúdo fixo.
O seu cardiologista precisa de um diplótipo com resultados interpretáveis antes de prescrever, e não de uma lista de variantes
A diretriz de Nível A do CPIC para o clopidogrel e o CYP2C19 traduz o genótipo numa recomendação de prescrição: metabolizadores extensivos → dosagem padrão de clopidogrel; metabolizadores intermédios → considerar um antiagregante plaquetário alternativo; metabolizadores fracos → utilizar prasugrel ou ticagrelor. Esta interpretação ao nível do diplótipo requer o conhecimento de ambos os alelos ao longo de todo o gene CYP2C19. O relatório farmacogenómico Dante fornece o diplótipo do CYP2C19 e a classe de metabolizador num formato pronto a ser utilizado pelo médico — a mesma informação necessária para implementar a advertência em caixa da FDA e a diretriz do CPIC no momento da prescrição.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
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