Farmacogenómica

DPYDToxicidade por fluoropirimidinas

O gene DPYD codifica a enzima que decompõe a quimioterapia à base de fluoropirimidinas (5-FU, capecitabina). Uma atividade reduzida permite que o fármaco se acumule a níveis tóxicos, por vezes com desfecho fatal.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Identifica as quatro variantes classificadas pelo CPIC, incluindo o haplótipo HapB3; alelos sem função mais raros não são avaliados.

TPMTMetilação das tiopurinas

A TPMT metila os fármacos tiopurínicos em metabolitos inativos. Uma atividade baixa desvia o fármaco para a medula óssea, onde pode causar mielossupressão grave, por vezes potencialmente fatal.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Identifica *2, *3B e *3C, que em conjunto representam a maior parte dos casos de deficiência de TPMT. Se *3B e *3C estiverem presentes em conjunto, assume-se que se encontram em cis como *3A (a convenção do CPIC para dados não faseados); alelos mais raros não são avaliados e o doseamento da atividade enzimática permanece o padrão clínico.

NUDT15Tolerância às tiopurinas

O NUDT15 inativa os metabolitos das tiopurinas. Uma atividade reduzida permite a sua acumulação na medula óssea, aumentando o risco de mielossupressão grave.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

O NUDT15*3 é o alelo de função reduzida mais comum (sobretudo em populações do leste asiático e hispânicas); alelos mais raros não são avaliados.

CYP3A5Depuração de tacrolimus

O CYP3A5 depura o tacrolimus, um imunossupressor utilizado em transplantes. A maioria das pessoas é portadora de duas cópias do alelo não funcional *3 e depura o fármaco lentamente; as pessoas que expressam a enzima depuram-no com rapidez e atingem concentrações sanguíneas mais baixas com uma dose padrão.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Identifica *3, *6 e *7. O *3 é o alelo comum na maioria das populações, pelo que a maior parte dos indivíduos de ascendência europeia são não expressores; o *6 e o *7 são relevantes sobretudo em populações de ascendência africana. Alelos mais raros não são avaliados.

SLCO1B1Risco de miopatia por estatinas

O gene SLCO1B1 transporta as estatinas para o fígado. Os alelos de função reduzida aumentam os níveis de estatinas no sangue e o risco de efeitos secundários musculares, sendo mais pronunciado com a sinvastatina. O CPIC também fornece orientações para a atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina e rosuvastatina.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Exposição à rosuvastatin

O gene ABCG2 transporta a rosuvastatina para fora das células e para a bílis. A variante Q141K enfraquece esse transporte, aumentando os níveis do fármaco no sangue, e também está associada a uma resposta mais fraca ao alopurinol.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Metabolismo da warfarin e de AINE

O gene CYP2C9 elimina a varfarina, a fenitoína e muitos AINE, incluindo celecoxib, ibuprofeno, meloxicam e piroxicam. Os alelos de função reduzida tornam essa eliminação mais lenta, diminuindo a dose de varfarina necessária e aumentando a exposição aos outros fármacos.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Identifica *2 e *3, bem como os alelos *5, *6, *8 e *11, de maior relevância em populações de ascendência africana. A variante rs12777823 do cluster CYP2C, que também ajuda a definir a dose de warfarin nesse grupo, não é avaliada aqui.

VKORC1Sensibilidade à warfarin

O VKORC1 é o alvo molecular direto da warfarin. O alelo promotor -1639A diminui a expressão de VKORC1, sendo necessária uma quantidade menor de warfarin para obter o mesmo efeito.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Necessidade de dose de warfarin

O CYP4F2 elimina a vitamina K de circulação. O alelo *3 mantém uma quantidade superior de vitamina K disponível, pelo que os seus portadores necessitam habitualmente de uma dose de warfarin ligeiramente mais elevada para obter o mesmo efeito.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Resposta a antidepressores, protetores gástricos e clopidogrel

O gene CYP2C19 elimina vários antidepressivos comuns (citalopram, escitalopram, sertralina e alguns antidepressivos tricíclicos), os inibidores da bomba de protões utilizados para refluxo e úlceras, e o antifúngico voriconazol. Além disso, ativa o antiagregante clopidogrel na sua forma farmacologicamente ativa. A atividade varia de lenta a ultrarrápida, consoante os alelos que tem.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Identifica os alelos comuns *2, *3, *4 e *17. O CYP2C19 não tem a complexidade de variação do número de cópias do CYP2D6, pelo que a identificação dos alelos comuns é muito fidedigna — contudo, alelos raros não são avaliados.

UGT1A1Processamento de irinotecan, atazanavir e bilirrubina

O UGT1A1 é responsável pela glucuronidação da bilirrubina e do metabolito ativo do irinotecan, sendo inibido pelo medicamento contra o VIH atazanavir. Uma atividade reduzida (o alelo *28, na origem da síndrome de Gilbert, e o *6) aumenta o risco de toxicidade pelo irinotecan e de icterícia associada ao atazanavir.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Identifica a variante codificante *6, comum em populações do leste asiático. A repetição TA *28 na origem da síndrome de Gilbert não pode ser identificada através de dados de variante única e consta na secção de análise aprofundada; alelos mais raros não são avaliados.

NAT2Perfil de acetilador

A NAT2 acetila uma família de medicamentos mais antigos. Cerca de metade das pessoas de ascendência europeia são acetiladores lentos, o que aumenta a exposição — e, consequentemente, a probabilidade de lesão hepática por isoniazid ou de lúpus induzido por hydralazine.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Identifica os três alelos determinantes de acetilação lenta, *5, *6 e *7, face ao alelo rápido *4, sem determinação de fase (phasing) — a abordagem padrão para dados sem fase e precisa para a maioria das pessoas, embora haplótipos mais raros do gene NAT2 não sejam avaliados.

CYP2B6Metabolismo do efavirenz

O CYP2B6 elimina o antirretroviral efavirenz. Os alelos de função reduzida aumentam as concentrações no sangue, o que constitui a principal causa de sonhos vívidos, tonturas e outros efeitos a nível do sistema nervoso central que motivam a suspensão do medicamento.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Identifica *6 (516G>T com 785A>G), *9 (apenas 516G>T) e *18. Sem determinação de fase, a presença simultânea de 516G>T e 785A>G é interpretada como um único cromossoma *6; alelos mais raros não são avaliados.

CFTRResposta ao ivacaftor

O CFTR codifica o canal de cloreto que se encontra alterado na fibrose quística. O ivacaftor ajuda alguns canais com anomalias a abrirem-se, pelo que apenas funciona em pessoas cuja fibrose quística envolva variantes específicas que respondem ao fármaco.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Identifica as variantes com resposta ao ivacaftor segundo as diretrizes do CPIC; a lista muito mais extensa de variantes atualmente aprovadas para o ivacaftor e combinações de moduladores (como elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) não é avaliada.