Risco de cancro hereditário associado ao CHEK2 — um gene de cancro de penetração moderada que muitas vezes não é detetado nos testes padrão que se limitam ao BRCA. A identificação de variantes do CHEK2 orienta a intensidade do rastreio e fornece informações sobre o risco familiar.
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes do gene CHEK2 que explicam o padrão hereditário em famílias anteriormente classificadas como BRCA-negativas — e abre caminho para um rastreio mais eficaz.
CHEK2 (Risco de cancro hereditário)
O gene CHEK2 codifica a quinase de ponto de controlo 2, uma quinase de serina/treonina ativada pela ATM em resposta a danos no ADN. Uma vez ativada, a CHEK2 fosforila reguladores críticos do ciclo celular, incluindo p53 e BRCA1, coordenando a reparação do ADN, a paragem do ciclo celular e a apoptose. As variantes patogénicas do CHEK2 prejudicam esta função de ponto de controlo, permitindo que as células danificadas continuem a dividir-se sem controlo. A variante mais estudada, c.1100delC, produz uma proteína truncada e instável. As variantes patogénicas do CHEK2 são classificadas como de penetração moderada — conferindo um aumento de aproximadamente 2 a 3 vezes no risco de cancro da mama (risco ao longo da vida ~20–30%), com o risco estratificado de acordo com o historial familiar.
O CHEK2 é mais comum na população do que o BRCA1/2 — a variante c.1100delC apresenta uma frequência de portadores de 0,2 a 1,4% nas populações europeias. Para além do cancro da mama, as variantes do CHEK2 estão associadas a um risco ligeiramente aumentado de cancro da próstata, colorretal, renal, da tiróide e hematológico. Os portadores bialélicos do CHEK2 (raros) apresentam um risco de cancro da mama substancialmente mais elevado do que os portadores monoalélicos. O desafio reside no facto de as diretrizes clínicas para a gestão do CHEK2 serem menos estabelecidas do que para o BRCA1/2, o que, historicamente, tem criado incerteza entre os profissionais de saúde.
A deteção de uma variante patogénica do gene CHEK2 tem implicações clínicas imediatas. Explica o padrão de cancro da mama hereditário em famílias com resultados negativos para o BRCA — uma situação que ocorre em aproximadamente 5% dessas famílias. Qualifica as portadoras para uma vigilância reforçada por ressonância magnética mamária a partir dos 40 anos (ou mais cedo, em caso de antecedentes familiares). No caso dos homens, permite a sensibilização para o cancro da próstata e a discussão sobre o rastreio precoce. O teste em cascata de familiares de primeiro grau identifica portadores adicionais que beneficiam da vigilância, convertendo a descoberta genética de uma pessoa em oportunidades de prevenção para toda a família.
Os testes genéticos ao gene BRCA e muitos painéis genéticos omitem completamente o gene CHEK2. Entre as mulheres com cancro da mama, 1,7% são portadoras de variantes do gene CHEK2 que os testes padrão não detectam.
O CHEK2 não está incluído nos painéis que abrangem apenas o BRCA nem em muitos painéis padrão
Muitos painéis de cancro hereditário foram originalmente concebidos em torno dos genes BRCA1/2 e da síndrome de Lynch. Os genes CHEK2, ATM e PALB2 foram adicionados posteriormente, e nem todos os painéis os incluem. Um estudo marcante revelou que 76% dos portadores do gene CHEK2 não seriam elegíveis para vigilância reforçada de acordo com os critérios padrão dos testes que incluem apenas os genes BRCA. Entre as mulheres com cancro da mama submetidas a testes multigénicos, aproximadamente 1,7% são portadoras de variantes patogénicas do gene CHEK2. O sequenciamento do genoma completo capta todos os genes do cancro hereditário simultaneamente, garantindo que nenhuma variante passe despercebida devido a lacunas nos critérios.
Uma descoberta relacionada com o CHEK2 esclarece padrões de cancro anteriormente inexplicáveis
Quando um teste BRCA dá negativo, mas os antecedentes familiares continuam a ser significativos, o CHEK2 é frequentemente a explicação — uma descoberta que ocorre em 5% dessas famílias. A identificação de uma variante do CHEK2 permite uma vigilância reforçada por ressonância magnética mamária a partir dos 40 anos, a sensibilização para o rastreio do cancro colorretal e o acompanhamento do cancro da próstata nos homens portadores. Isso desencadeia uma série de testes em familiares que podem ser portadores da mesma variante sem o saberem. Para algumas famílias, a descoberta de uma variante do CHEK2 fornece finalmente a explicação genética que faltava.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para CHEK2 (risco de cancro hereditário) e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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