Síndrome de CHARGE — uma doença multissistémica complexa que afeta 1 em cada 8 500 nascimentos, em que o diagnóstico molecular do gene CHD7 coordena os cuidados cardíacos, otorrinolaringológicos, oftalmológicos e de desenvolvimento de que estas crianças necessitam desde o nascimento.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes patogénicas do gene CHD7 — desde as de substituição de aminoácidos até às truncadas e estruturais —, fornecendo o diagnóstico molecular que une malformações congénitas aparentemente não relacionadas e orienta o protocolo de avaliação abrangente.
Síndrome de CHARGE
A síndrome de CHARGE é uma doença multissistémica causada por variantes patogénicas heterozigóticas no gene CHD7 (proteína de ligação ao ADN com helicase e domínio cromatínico 7, cromossoma 8q12.2), que codifica um fator de remodelação da cromatina essencial para o desenvolvimento das células da crista neural. CHARGE é um acrónimo: Coloboma ocular, Malformações cardíacas, Atresia das coanas, Restrição do crescimento e desenvolvimento, Anomalias genitais e Anomalias auriculares (incluindo perda auditiva e disfunção vestibular). A síndrome de CHARGE afeta aproximadamente 1 em cada 8.500 a 10.000 nascimentos e é a segunda causa genética mais comum de surdocegueira combinada, a seguir à síndrome de Usher.
A síndrome de CHARGE apresenta uma expressividade altamente variável — desde recém-nascidos com atresia coanal com risco de vida e cardiopatias congénitas complexas que requerem intervenção cirúrgica imediata, até indivíduos com afectação ligeira, diagnosticados na infância com perda auditiva e características faciais subtis. Mais de 90% das variantes do gene CHD7 são de novo. As principais características incluem coloboma (~80%), cardiopatias congénitas (tetralogia de Fallot é a mais comum, ~75%), atresia/estenose coanal (~50%), aplasia do canal semicircular (~100% — praticamente patognomónica quando completa), anomalias dos nervos cranianos (paralisia facial, dificuldade de deglutição) e hipogonadismo hipogonadotrópico.
A aplasia/hipoplasia dos canais semicirculares observada na TC do osso temporal é praticamente patognomónica da síndrome de CHARGE e está presente em quase 100% dos casos confirmados molecularmente. Esta característica causa uma disfunção vestibular significativa que contribui para o atraso no desenvolvimento motor — as crianças com síndrome de CHARGE muitas vezes só conseguem andar aos 3-4 anos devido a um comprometimento vestibular, e não principalmente a um atraso motor. Reconhecer a contribuição vestibular para o atraso motor é essencial para uma intervenção terapêutica adequada (reabilitação vestibular em vez de fisioterapia motora padrão).
A aplasia do canal semicircular observada na tomografia computadorizada do osso temporal apresenta uma sensibilidade de quase 100% para a síndrome de CHARGE — trata-se da característica mais consistente e deve levar à realização de testes de CHD7 em qualquer criança com perda auditiva e dificuldades de equilíbrio.
Mais de 90 % das variantes da CHD7 são de novo — não há antecedentes familiares. O diagnóstico molecular permite a aplicação de um protocolo de avaliação multissistémica abrangente que, de outra forma, nenhum especialista isoladamente teria motivado.
A CHARGE é frequentemente diagnosticada tardiamente porque cada anomalia é tratada por um especialista diferente — o padrão passa despercebido
Uma criança com síndrome de CHARGE pode ser encaminhada para oftalmologia (coloboma), cardiologia (malformação cardíaca), otorrinolaringologia (atresie das coanas, perda auditiva), endocrinologia (atraso na puberdade) e pediatria do desenvolvimento — sendo que cada especialista trata os achados específicos do seu órgão sem reconhecer o diagnóstico global de síndrome de CHARGE. A confirmação molecular da mutação no gene CHD7 desencadeia o protocolo de avaliação abrangente da síndrome de CHARGE: avaliação oftalmológica completa, ecocardiografia, TC do osso temporal, ecografia renal, avaliação endócrina e avaliação da alimentação — identificando anomalias anteriormente não reconhecidas antes que causem complicações.
A disfunção vestibular — e não o atraso motor — é a causa do atraso na marcha na síndrome de CHARGE. Um diagnóstico correto altera a abordagem terapêutica
As crianças com síndrome de CHARGE que começam a andar tardiamente (normalmente aos 3-4 anos) são frequentemente consideradas como tendo um atraso no desenvolvimento motor e recebem fisioterapia motora convencional. No entanto, a causa principal é a disfunção vestibular resultante da aplasia dos canais semicirculares — estas crianças têm força muscular normal, mas não conseguem manter o equilíbrio. A reabilitação vestibular, uma abordagem terapêutica fundamentalmente diferente da fisioterapia motora, é a intervenção adequada. Esta distinção só é feita quando o diagnóstico de CHD7/CHARGE leva à realização de exames de imagem do osso temporal e à avaliação vestibular.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a síndrome de CHARGE e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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