Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica — morte súbita cardíaca durante o exercício físico ou sob stress emocional em crianças e adultos jovens com corações estruturalmente normais e ECGs em repouso normais.
O RYR2 e o CASQ2 constam da lista de resultados secundários obrigatórios da ACMG SF v3.2. O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes genéticas associadas à CPVT, permitindo um tratamento capaz de prevenir a morte súbita antes que esta ocorra.
Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
A taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT) é uma síndrome arrítmica hereditária potencialmente letal, caracterizada por arritmias ventriculares induzidas por esforço em indivíduos com corações estruturalmente normais e ECGs em repouso normais. Durante o exercício físico ou o stress emocional agudo, picos de catecolaminas desencadeiam uma libertação anormal de cálcio do retículo sarcoplasmático nos miócitos cardíacos, produzindo ectopia ventricular desencadeada que degenera em taquicardia ventricular bidirecional ou polimórfica e fibrilação ventricular. A CPVT afeta aproximadamente 1 em cada 10 000 indivíduos e é responsável por cerca de 15% dos casos de paragem cardíaca súbita inexplicável em indivíduos com menos de 40 anos e corações normais.
A CPVT é geneticamente heterogénea. A causa mais comum são as variantes patogénicas autossómicas dominantes no gene RYR2 (receptor de rianodina 2), que codifica o canal de libertação de cálcio do retículo sarcoplasmático cardíaco e é responsável por aproximadamente 60-70% dos casos de CPVT (CPVT1). O RYR2 é um gene de grande dimensão, com 105 exões e mais de 300 variantes patogénicas documentadas. A CPVT autossómica recessiva (CPVT2) é causada por variantes patogénicas no CASQ2 (calsequestrina 2) e é responsável por aproximadamente 3-5% dos casos. Outros genes associados à CPVT incluem o TRDN (triadina), o CALM1, o CALM2, o CALM3, o KCNJ2 (relacionado com a síndrome de Timothy) e o ANK2. Os genes CALM constam agora da lista ACMG SF v3.2, juntando-se ao RYR2 e ao CASQ2 como candidatos a achados secundários obrigatórios.
O perigo da TVPC reside na sua aparente normalidade em repouso. A avaliação cardíaca padrão — ECG, ecocardiograma e monitorização Holter — apresenta resultados uniformemente normais nos doentes com TVPC entre episódios. A doença só é revelada através de testes de esforço, que provocam a TV bidirecional ou polimórfica característica. Muitos casos só são diagnosticados depois de uma criança ou um jovem adulto sobreviver a uma paragem cardíaca induzida pelo exercício, ou após a morte súbita de um familiar de primeiro grau durante a prática de exercício físico. A terapia com beta-bloqueadores (de preferência nadolol) reduz substancialmente a carga de arritmia. A implantação de um CDI é recomendada para sobreviventes de paragem cardíaca ou em doentes com arritmias refratárias à terapia médica ideal. A flecainida proporciona um benefício antiarrítmico adicional em combinação com beta-bloqueadores.
A CPVT1 (RYR2, autossómica dominante) é a forma mais comum. A CPVT2 (CASQ2, autossómica recessiva) é mais rara e, frequentemente, mais grave. As variantes dos genes CALM1/2/3 causam uma síndrome com sobreposição fenotípica e prolongamento adicional do intervalo QT.
O RYR2 é um dos maiores genes do genoma humano, com 105 exões. Os painéis padrão para CPVT sequenciam os genes RYR2 e CASQ2, mas podem não detectar variantes intrónicas profundas e rearranjos estruturais raros neste gene de grandes dimensões.
O RYR2, com 105 exões, é um dos genes mais difíceis de sequenciar na íntegra — e as variantes que não são detetadas têm consequências fatais
O gene RYR2 abrange mais de 800 kilobases de ADN genómico, com 105 exões codificantes. O sequenciamento abrangente do RYR2 é tecnicamente exigente, e alguns painéis genéticos utilizam uma cobertura reduzida nas regiões intrónicas adjacentes aos exões de interesse. Foram documentadas variantes intrónicas profundas do RYR2 que criam locais de splicing anormais em doentes com CPVT cujos resultados iniciais dos painéis foram negativos. A consequência clínica de uma variante do RYR2 não detetada na CPVT não é um inconveniente — é um jovem desprotegido que continua a praticar exercício sem diagnóstico ou tratamento, sendo que cada episódio de atividade física vigorosa representa um risco de paragem cardíaca. O sequenciamento do genoma completo proporciona uma cobertura uniforme em todos os 105 exões do RYR2 e na sequência intrónica adjacente.
Um diagnóstico «oculto» de CPVT altera todas as recomendações — atividade física, medicação, CDI, testes de rastreio em cadeia na família
Uma vez estabelecido o diagnóstico de CPVT, o tratamento é imediato e abrangente: terapia com betabloqueadores (normalmente nadolol na dose máxima tolerada), restrição de atividades para evitar exercício físico intenso, proibição de desportos de competição, consideração da implantação de um CDI e testes genéticos em cascata a todos os familiares de primeiro grau. Todos os familiares de primeiro grau com resultado positivo requerem o mesmo tratamento. Está documentado que esta abordagem em cascata previne mortes em familiares identificados antes do seu primeiro evento clínico. Um diagnóstico falhado — um resultado falso-negativo no painel de testes que não avaliou completamente os genes RYR2, CASQ2 ou CALM — atrasa todas estas intervenções de proteção até que ocorra uma paragem cardíaca.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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