Hipersensibilidade à carbamazepina — reações específicas de alelos HLA que causam a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, com uma taxa de mortalidade que pode chegar aos 30%, associadas ao anticonvulsivo mais prescrito do mundo.
O sequenciamento do genoma completo permite a tipagem HLA completa — abrangendo o HLA-B*15:02 (fundamental para as populações asiáticas) e o HLA-A*31:01 (fundamental para as populações europeias) num único resultado —, orientando a decisão terapêutica mais importante na farmacogenómica da epilepsia.
Hipersensibilidade à carbamazepina — HLA-B*15:02
A carbamazepina (Tegretol) é um dos anticonvulsivantes mais prescritos para a epilepsia focal, a neuralgia do trigémino e o transtorno bipolar. Num subgrupo de doentes, a carbamazepina desencadeia reações adversas cutâneas graves: síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET) — reações bolhosas imunomediadas que envolvem descamação generalizada da pele e das membranas mucosas, com perda tecidular extensa, risco de sépsis e taxas de mortalidade de 5 a 30%. Estas reações não são dependentes da dose e ocorrem em padrões específicos de alelos HLA que permitem a previsão pré-tratamento.
Two HLA alleles have been validated as pharmacogenomic biomarkers for carbamazepine SJS/TEN in distinct populations. HLA-B*15:02 is strongly associated with SJS/TEN risk in Han Chinese, Thai, Malaysian, Vietnamese, and other Southeast Asian populations — allele frequency ranging from 5-15% in affected ethnic groups, essentially absent in European populations. HLA-B*15:02 carriers in Asian populations who receive carbamazepine have approximately a 5-10% risk of SJS/TEN, compared to <0.1% in non-carriers. HLA-A*31:01 is associated with carbamazepine hypersensitivity (including SJS/TEN but also milder maculopapular exanthema and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms/DRESS) in Europeans, Japanese, and other populations where HLA-B*15:02 is rare. HLA-A*31:01 frequency is approximately 2-5% in European populations.
A FDA acrescentou uma advertência à carbamazepina em 2007, recomendando que os doentes de ascendência asiática fossem submetidos a testes de detecção do HLA-B*15:02 antes de iniciar a terapia com carbamazepina. O CPIC fornece diretrizes de Nível A para a carbamazepina e tanto para o HLA-B*15:02 como para o HLA-A*31:01. Anticonvulsivantes alternativos — lamotrigina, levetiracetam, fenitoína com a devida consideração do HLA, oxcarbazepina — podem ser prescritos a portadores de risco HLA confirmados. A urgência do rastreio pré-tratamento é sublinhada pela irreversibilidade da SJS/TEN — uma vez iniciada a reação, o seu curso não pode ser interrompido, e o desfecho depende apenas da interrupção precoce do medicamento e de cuidados de suporte intensivos.
O HLA-B*15:02 é o alelo crítico nas populações do Sudeste Asiático. O HLA-A*31:01 é o alelo crítico nas populações europeias, japonesas e outras. Ambos os alelos devem ser avaliados para uma avaliação farmacogenómica completa do risco associado à carbamazepina em todas as origens étnicas.
Existem testes comerciais específicos para o HLA-B*15:02. O que o sequenciamento do genoma completo acrescenta é uma tipagem HLA abrangente — que inclui o HLA-A*31:01, o HLA-B*58:01 (alopurinol), o HLA-B*57:01 (abacavir) e todos os outros alelos HLA relevantes do ponto de vista farmacogenómico num único teste.
A análise exclusiva do HLA-B*15:02 não permite identificar o risco de hipersensibilidade à carbamazepina na população europeia associado ao HLA-A*31:01
Os testes comerciais de HLA-B*15:02 para uso no local de atendimento foram desenvolvidos especificamente para populações de doentes asiáticos a quem foi prescrita carbamazepina. Quando aplicados em populações de doentes europeus ou de ascendência mista, um resultado negativo para HLA-B*15:02 é correto, mas incompleto — não aborda o HLA-A*31:01, o principal alelo de hipersensibilidade à carbamazepina nos europeus. O CPIC recomenda a realização de testes para o HLA-A*31:01 em todos os doentes não asiáticos para quem se está a considerar a carbamazepina. Um único teste apenas para o HLA-B*15:02 não deteta qualquer risco relacionado com o HLA-A*31:01. O sequenciamento do genoma completo realiza uma tipagem completa da classe I do HLA com uma resolução de campo de 4 dígitos, abrangendo simultaneamente todos os alelos HLA farmacogenomicamente relevantes.
A tipagem HLA completa constitui um recurso farmacogenómico permanente que abrange a carbamazepina, o alopurinol, o abacavir e futuros medicamentos
O panorama farmacogenómico do HLA vai além da carbamazepina. O HLA-B*58:01 permite prever a SJS/TEN induzida pelo alopurinol (especialmente nas populações chinesas Han e coreanas). O HLA-B*57:01 permite prever a hipersensibilidade ao abacavir. O HLA-A*31:01 também prediz a hipersensibilidade à oxcarbazepina e à fenitoína em algumas populações. Um doente que necessite de tratamento com medicamentos antiepilépticos ou para a gota pode enfrentar várias destas decisões de prescrição ao longo da sua vida. A tipagem HLA completa a partir do sequenciamento do genoma completo responde a todas estas questões de forma simultânea e permanente, com o resultado armazenado no registo médico para utilização em todas as futuras prescrições.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a hipersensibilidade à carbamazepina — HLA-B*15:02 e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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